Léčba pokročilého a metastazujícího melanomu s mutací BRAF V600 kombinační léčbou inhibitory proteinkináz BRAF a MEK encorafenibem a binimetinibem byla prokázána ve studii COLUMBUS, jejíž výsledky byly aktualizovány v červnu 2020. Encorafenib je ATP-kompetitivní inhibitor BRAF, který je schopen, oproti jiným inhibitorům BRAF - dabrafenibu (2 hodiny) nebo vemurafenibu (0,5 hodiny) -, blokovat 30 hodin několik mutovaných forem BRAF proteinkinázy (např. V600E, V600D a V600K) v nádorových melanomových buňkách. Umožňuje téměř trvalou inhibici mutované formy BRAF kinázy. Podle aktualizovaných výsledků studie COLUMBUS byly potvrzeny výsledky doby přežití bez progrese (progression free survival, PFS) u kombinace encorafenib + binimetinib, kdy medián PFS dosáhl hodnoty 14,9 měsíce, oproti vemurafenibu, kde medián dosáhl hodnoty 7,3 měsíce. Významné je srovnání obou BRAF inhibitorů encorafenibu a vemurafienibu, které naznačilo vyšší účinnost encorafenibu oproti vemurafenibu (medián PFS 9,6 vs. 7,3 měsíce; poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,68; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,52-0,88; p = 0,0038). Kombinace BRAF inhibitoru encorafenibu a MEK inhibitoru binimetinibu významně prodloužila medián PFS na 16,4 měsíce a medián celkového přežití (overall survival, OS) na 33,6 měsíce bez navýšení toxicity oproti již zavedeným a používaným kombinacím inhibitorů BRAF a MEK, které používáme v léčbě BRAF V600 mutovaného melanomu. Při dlouhodobém sledování pacientů léčených kombinací encorafenib 450 mg + binimetinib 45 mg (COMBO 450) oproti vemurafenibu 960 mg dosáhlo 48měsíčního PFS 26 % pacientů vs. 12 % pacientů. Dalším primárním cílovým ukazatelem studie COLUMBUS byl aktualizovaný výsledek celkového přežití (OS). V dlouhodobém sledování s mediánem 60,6 měsíce byla prokázána nejvyšší míra OS u pacientů ze skupiny COMBO 450. Čtyřletého přežití dosáhlo 39 % pacientů léčených kombinační léčbou COMBO 450, 37 % pacientů léčených monoterapií encorafenib 300 mg (ENCO 300) a 26 % pacientů léčených vemurafenibem (VEM). Aktualizované výsledky studie COLUMBUS prezentované na konferenci pořádané American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2020 jen potvrdily, že kombinace encorafenibu a binimetinibu je vysoce efektivní léčba u BRAF V600 mutovaného melanomu.

Treatment of advanced and metastatic melanoma with the BRAF V600 mutation by combination therapy with BRAF and MEK inhibitors encorafenib and binimetinib was demonstrated in the COLUMBUS study, the results of which were updated in June 2020. Encorafenib is an ATP-competitive BRAF inhibitor capable of blocking several mutated forms of BRAF kinase for 30 hours (e.g. V600E, V600D and V600K) in tumor melanoma cells against other BRAF inhibitors dabrafenib (2 hours) or vemurafenib (0.5 hours). It allows almost permanent inhibition of the mutated form of BRAF protein kinase. According to the updated results of the COLUMBUS study, the median PFS results for the combination of encorafenib + binimetinib at 14.9 months versus vemurafenib were confirmed at 7.3 months. Significant is the comparison of the two BRAF inhibitors encorafenib and vemurafenib, which indicated a higher efficacy of encorafenib versus vemurafenib median PFS 9.6 vs 7.3 months HR 0.68 (95% CI 0.52-0.88; p = 0.0038) Combination of the BRAF inhibitor encorafenib and the MEK inhibitor binimetinib significantly shifted the median PFS of 16.4 months and the median overall survival (OS) of 33.6 months without increasing toxicity over the established and used combinations of BRAF and MEK inhibitors used in the treatment of BRAF V600 mutant melanoma. In long-term follow-up of COMBO 450 (the combination encorafenib 450 mg and binimetinib 45 mg) vs vemurafenib (vemurafenib 960 mg) patients, 26% vs 12% of patients achieved 48-month PFS. Another primary endpoint of the COLUMBUS study was an updated outcome of OS.4-year survival was achieved in 39% of patients treated with COMBO450 combination therapy, 37% of patients treated with encorafenib 300 mg (ENCO300) monotherapy, and 26% of patients treated with vemurafenib (VEM). The updated results of the COLUMBUS study presented at ASCO (American Society of Clinical Oncology Congress) 2020 confirmed that the combination of encorafenib and binimetinib is a highly effective treatment for BRAF V600 mutant melanoma.

Onkologická klinika 1 LF UK a Thomayerovy nemocnice Praha

Benefit of the combination of encorafenib + binimetinib in the treatment of BRAF V600 mutant melanoma – updated results of the COLUMBUS study

Literatura