Valproic acid induces CYP3A4 and MDR1 gene expression by activation of constitutive androstane receptor and pregnane X receptor pathways
Jazyk angličtina Země Spojené státy americké Médium print-electronic
Typ dokumentu časopisecké články, práce podpořená grantem
PubMed
17392393
DOI
10.1124/dmd.106.014456
PII: S0090-9556(24)01335-7
Knihovny.cz E-zdroje
- MeSH
- aktivace transkripce účinky léků MeSH
- antikonvulziva farmakologie MeSH
- aromatické hydroxylasy genetika MeSH
- cytochrom P-450 CYP3A MeSH
- cytochrom P450 CYP2B6 MeSH
- enzymová indukce MeSH
- genetická transkripce účinky léků MeSH
- hepatocyty účinky léků enzymologie metabolismus MeSH
- hydroxylace MeSH
- konstitutivní androstanový receptor MeSH
- kyselina valproová farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- luciferasy MeSH
- messenger RNA metabolismus MeSH
- N-demethylasy genetika MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- oximy farmakologie MeSH
- P-glykoprotein biosyntéza genetika MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
- pregnanový X receptor MeSH
- promotorové oblasti (genetika) účinky léků MeSH
- receptory cytoplazmatické a nukleární účinky léků metabolismus MeSH
- reportérové geny MeSH
- retardační test MeSH
- retinoidní X receptor alfa účinky léků metabolismus MeSH
- rifampin farmakologie MeSH
- steroidní receptory účinky léků metabolismus MeSH
- synergismus léků MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 biosyntéza genetika MeSH
- testosteron metabolismus MeSH
- thiazoly farmakologie MeSH
- transfekce MeSH
- transkripční faktory účinky léků metabolismus MeSH
- upregulace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Názvy látek
- 6-(4-chlorophenyl)imidazo(2,1-b)(1,3)thiazole-5-carbaldehyde O-(3,4-dichlorobenzyl)oxime MeSH Prohlížeč
- antikonvulziva MeSH
- aromatické hydroxylasy MeSH
- CYP2B6 protein, human MeSH Prohlížeč
- CYP3A4 protein, human MeSH Prohlížeč
- cytochrom P-450 CYP3A MeSH
- cytochrom P450 CYP2B6 MeSH
- konstitutivní androstanový receptor MeSH
- kyselina valproová MeSH
- luciferasy MeSH
- messenger RNA MeSH
- N-demethylasy MeSH
- oximy MeSH
- P-glykoprotein MeSH
- pregnanový X receptor MeSH
- receptory cytoplazmatické a nukleární MeSH
- retinoidní X receptor alfa MeSH
- rifampin MeSH
- steroidní receptory MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 MeSH
- testosteron MeSH
- thiazoly MeSH
- transkripční faktory MeSH
In our study, we tested the hypothesis whether valproic acid (VPA) in therapeutic concentrations has potential to affect expression of CYP3A4 and MDR1 via constitutive androstane receptor (CAR) and pregnane X receptor (PXR) pathways. Interaction of VPA with CAR and PXR nuclear receptors was studied using luciferase reporter assays, real-time reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR), electrophoretic mobility shift assay (EMSA), and analysis of CYP3A4 catalytic activity. Using transient transfection reporter assays in HepG2 cells, VPA was recognized to activate CYP3A4 promoter via CAR and PXR pathways. By contrast, a significant effect of VPA on MDR1 promoter activation was observed only in CAR-cotransfected HepG2 cells. These data well correlated with up-regulation of CYP3A4 and MDR1 mRNAs analyzed by real-time RT-PCR in cells transfected with expression vectors encoding CAR or PXR and treated with VPA. In addition, VPA significantly up-regulated CYP3A4 mRNA in primary hepatocytes and augmented the effect of rifampicin. EMSA experiments showed VPA-mediated augmentation of CAR/retinoid X receptor alpha heterodimer binding to direct repeat 3 (DR3) and DR4 responsive elements of CYP3A4 and MDR1 genes, respectively. Finally, analysis of specific CYP3A4 catalytic activity revealed its significant increase in VPA-treated LS174T cells transfected with PXR. In conclusion, we provide novel insight into the mechanism by which VPA affects gene expression of CYP3A4 and MDR1 genes. Our results demonstrate that VPA has potential to up-regulate CYP3A4 and MDR1 through direct activation of CAR and/or PXR pathways. Furthermore, we suggest that VPA synergistically augments the effect of rifampicin in transactivation of CYP3A4 in primary human hepatocytes.
Citace poskytuje Crossref.org
Metformin suppresses pregnane X receptor (PXR)-regulated transactivation of CYP3A4 gene
