The bulk of DNA damage caused by ionizing radiation (IR) is generally repaired within hours, yet a subset of DNA lesions may persist even for long periods of time. Such persisting IR-induced foci (pIRIF) co-associate with PML nuclear bodies (PML-NBs) and are among the characteristics of cellular senescence. Here we addressed some fundamental questions concerning the nature and determinants of this co-association, the role of PML-NBs at such sites, and the reason for the persistence of DNA damage in human primary cells. We show that the persistent DNA lesions are devoid of homologous recombination (HR) proteins BRCA1 and Rad51. Our super-resolution microscopy-based analysis showed that PML-NBs are juxtaposed to and partially overlap with the pIRIFs. Notably, depletion of 53BP1 resulted in decreased intersection between PML-NBs and pIRIFs implicating the RNF168-53BP1 pathway in their interaction. To test whether the formation and persistence of IRIFs is PML-dependent and to investigate the role of PML in the context of DNA repair and senescence, we genetically deleted PML in human hTERT-RPE-1 cells. Unexpectedly, upon high-dose IR treatment, cells displayed similar DNA damage signalling, repair dynamics and kinetics of cellular senescence regardless of the presence or absence of PML. In contrast, the PML knock-out cells showed increased sensitivity to low doses of IR and DNA-damaging agents mitomycin C, cisplatin and camptothecin that all cause DNA lesions requiring repair by HR. These results, along with enhanced sensitivity of the PML knock-out cells to DNA-PK and PARP inhibitors implicate PML as a factor contributing to HR-mediated DNA repair.
- MeSH
- 53BP1 metabolismus MeSH
- genový knockout MeSH
- intranukleární inkluzní tělíska metabolismus účinky záření MeSH
- lidé MeSH
- oprava DNA * účinky záření MeSH
- poškození DNA * MeSH
- protein promyelocytické leukemie nedostatek genetika metabolismus MeSH
- stárnutí buněk genetika účinky záření MeSH
- ubikvitinligasy metabolismus MeSH
- vztah dávky záření a odpovědi MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Pseudoaneuryzma levé komory srdeční je relativně vzácnou komplikací infarktu myokardu. Vzhledem k tomu, že riziko ruptury je u pseudoaneuryzmatu mnohonásobně vyšší než u pravé výdutě (aneuryzmatu), je časné odlišení obou stavů zásadní pro rozhodnutí o dalším terapeutickém postupu. Ve sdělení jsou shrnuty znalosti o patogenezi onemocnění se zaměřením na možnosti a nutnost správné a včasné diagnostiky s použitím moderních zobrazovacích metod, zejména počítačové tomografie srdce, ale i magnetické rezonance srdce. V práci je prezentován klinický případ 79leté pacientky s nálezem pseudoaneuryzmatu spodní a zadní stěny levé komory jako pozdní komplikace po proběhlém akutním infarktu myokardu před 8 měsíci.
Pseudoaneurysm of the left ventricle is relatively rare complication of myocardial infarction. The risk of the rupture is much higher than in the true left ventricular aneurysm. The early diagnosis and differentiation of these two clinical comlications is crucial for the best decision to treat surgically. This text summarises knowledge of the pathogenesis, focusing on the possibility to achieve the true diagnosis early and noninvasively, including cardiac computed tomography and cardiac magnetic resonance. We present the clinical case of 79-year-old woman with pseudoaneurysm of the left ventricle as a late complication of an old myocardial infarction.
- MeSH
- dysfunkce levé srdeční komory diagnóza etiologie chirurgie MeSH
- infarkt myokardu komplikace MeSH
- lidé MeSH
- nepravé aneurysma diagnóza chirurgie terapie MeSH
- senioři MeSH
- tomografie emisní počítačová metody MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
