We aim to report the ocular phenotype and molecular genetic findings in two Czech families with Sorsby fundus dystrophy and to review all the reported TIMP3 pathogenic variants. Two probands with Sorsby fundus dystrophy and three first-degree relatives underwent ocular examination and retinal imaging, including optical coherence tomography angiography. The DNA of the first proband was screened using a targeted ocular gene panel, while, in the second proband, direct sequencing of the TIMP3 coding region was performed. Sanger sequencing was also used for segregation analysis within the families. All the previously reported TIMP3 variants were reviewed using the American College of Medical Genetics and the Association for Molecular Pathology interpretation framework. A novel heterozygous variant, c.455A>G p.(Tyr152Cys), in TIMP3 was identified in both families and potentially de novo in one. Optical coherence tomography angiography documented in one patient the development of a choroidal neovascular membrane at 54 years. Including this study, 23 heterozygous variants in TIMP3 have been reported as disease-causing. Application of gene-specific criteria denoted eleven variants as pathogenic, eleven as likely pathogenic, and one as a variant of unknown significance. Our study expands the spectrum of TIMP3 pathogenic variants and highlights the importance of optical coherence tomography angiography for early detection of choroidal neovascular membranes.

• MeSH
• lidé MeSH
• makulární degenerace * MeSH
• mutace MeSH
• neovaskularizace choroidey * MeSH
• oči MeSH
• tkáňový inhibitor metaloproteinasy 3 genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Cíle: Mutace v genu myocilin (MYOC) vedou k dysfunkci trámčiny a mají tak vliv na etiopatogenezi primárního glaukomu s otevřeným úhlem (PGOÚ). Cílem práce bylo charakterizovat a popsat klinické nálezy ve dvou českých rodinách s PGOÚ vzniklým na podkladě patogenních variant v tomto genu. Materiál a metody: Příslušníci dvou rodin s výskytem PGOÚ podstoupili komplexní oftalmologické vyšetření. U probanda z první rodiny jsme provedli přímé sekvenování tří nejčastějších mutací v genu MYOC a u probanda z druhé rodiny pak exomové sekvenování. Ostatní rodinní příslušníci byli cíleně testováni pomocí přímého sekvenování. Výsledky: Celkem jsme vyšetřili 10 jedinců s diagnózou PGOÚ ve věku 20–70 let (průměr 32,2 let, SD ±10,9 let). Osm z nich vykazovalo obraz pokročilé glaukomové neuropatie se závažnými změnami vrstvy nervových vláken. K manifestaci PGOÚ došlo u šesti jedinců již ve třetí dekádě života, u ostatních čtyř pak v průběhu čtvrté dekády života. U osmi z 10 pacientů bylo nutné přikročit k provedení filtrační operace. Operace proběhla v rozmezí 1–7 let od stanovení diagnózy, u většiny však byla provedena do dvou let od stanovení diagnózy. V první rodině byla u postižených členů nalezena v MYOC varianta c.1099G>A p.(Gly367Arg), ve druhé rodině pak c.1440C>A p.(Asn480Lys), obě v heterozygotním stavu. Změny byly vyhodnoceny jako patogenní. Závěr: Naše studie jako první popisuje u českých pacientů mutace v genu MYOC způsobující PGOÚ. Genetické testování lze u této diagnózy doporučit především u jedinců s časnou manifestací a pozitivní rodinnou anamnézou. Nositelé patogenních variant genu MYOC mají celoživotní riziko vzniku PGOÚ více než 50% a průběh jejich onemocnění je často agresivnější, vyžadující chirurgickou intervenci k trvalé kompenzaci nitroočního tlaku.

Aim: Mutations in the myocilin gene (MYOC) cause trabecular dysfunction and thus are involved in the pathogenesis of primary open-angle glaucoma (POAG). The aim of this study was to characterize and describe the clinical findings in two Czech families with POAG due to pathogenic variants in the MYOC gene. Material and methods: Members of the two families affected by POAG underwent complete ophthalmological examination. In the proband from the first family, a direct sequencing of the three most frequent mutations in the MYOC gene was performed, and in the proband from the second family, an exome sequencing was performed. Other family members underwent targeted tests using direct sequencing. Results: In total, 10 individuals diagnosed with POAG aged 20–70 years (mean 32.2 years, SD ±10,9 years) were examined. Eight of them showed advanced glaucomatous neuropathy with severe changes in the retinal nerve fiber layer. Clinical signs of POAG were present in six individuals in the third decade of life already; another four developed POAG during the fourth decade of life. Eight out of 10 patients had to undergo filtration surgery. Surgery was performed within 1 to 7 years of diagnosis, but mostly was performed within 2 years of glaucoma diagnosis. In the first family, MYOC variant c.1099G>A p.(Gly367Arg) was shown in the affected family members; in the second family MYOC variant c.1440C>A p.(Asn480Lys), both in heterozygous state. The changes were assessed as pathogenic. Conclusion: Our study is the first to describe mutations in the MYOC gene causing POAG in Czech patients. Genetic testing may be recommended for this diagnosis, especially in individuals with early presentation and a positive family history. Carriers of pathogenic variants of the MYOC gene have a lifetime risk of developing POAG of more than 50% and the course of their disease is often more aggressive, requiring surgical intervention to permanently control the intraocular pressure.

• Klíčová slova
• myocilin,
• MeSH
• cytoskeletální proteiny MeSH
• diagnostické techniky oftalmologické MeSH
• genetické testování MeSH
• glaukom s otevřeným úhlem * diagnóza   etiologie   genetika   MeSH
• glykoproteiny MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• oční proteiny MeSH
• věk při počátku nemoci MeSH
• výzkum MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH