Manažment veľkých operácií u pacientov s hemofíliou predstavuje jednu z najzávažnejších oblastí substitučnej liečby hemofílie. Cieľom našej prospektívnej nerandomizovanej otvorenej štúdie bolo vyhodnotiť liečbu kontinuálnou infúziou (KI) a bolusovými injekciami (BI) FVIII u pacientov s ťažkou hemofíliou A, ktorí sa podrobili veľkým operáciám s rovnakými požiadavkami na intenzitu a trvanie liečby počas 13 dní. Zamerali sme sa aj na hodnotenie prínosu predoperačného vyšetrenia farmakokinetiky (PK) pred KI aj pred BI. Vyhodnotili sme 100 veľkých operácií vykonaných v období rokov 1998–2016 u 60 pacientov bez inhibítora, z nich 49 liečených KI a 51 BI. Medián minimálnych hladín FVIII bol porovnateľný v oboch skupinách [pri KI 68 % (IQR 59–90 %) a pri BI 70 % (57–77 %)], ale pri KI sme pozorovali nižšie, i keď nesignifikantne, krvné straty, pokles hemoglobínu a nižší výskyt závažných krvácaní ako pri BI. Nižší počet pacientov vyžadujúcich transfúziu pri KI (33 % vs. 55 %) dosiahol štatistickú významnosť (p < 0,05). Postupný pokles klírens FVIII počas KI viedol k signifikantne nižšej spotrebe FVIII: v 1. týždni 357 (308–378) IU/kg vs. 426 (375–467) IU/kg a celková spotreba 520 (474–585) IU/kg vs. 612 (554–625) IU/kg, p < 0,001, na čom sa podieľala signifikantná úspora FVIII pri totálnych artroplastikách liečených s KI. Vyšetrenie PK vykonané pred 60 operáciami (44 KI a 16 BI) odhalilo kratší biologický polčas < 10 h až u 17 pacientov (28 %), čo naznačuje, že vyšetrenie PK môže mať význam pre individuálne dávkovanie a časovanie pooperačnej substitučnej liečby nielen pri KI, ale aj pri BI s cieľom zvýšiť bezpečnosť veľkých chirurgických operácií u pacientov s hemofíliou.
Management of major surgery represents the most challenging issue of replacement therapy in severe haemophilia. The aim of our open, prospective, nonrandomised study was to evaluate continuous infusion (CI) of factor VIII (FVIII) and traditional therapy with bolus injections (BI) in severe haemophilia A patients undergoing major surgery with similar requirements regarding intensity and duration of replacement therapy, namely 13 days. We also focused on the benefit of preoperative pharmacokinetics (PK) studies either for CI or BI therapy. We evaluated a total of 100 major surgeries performed between 1998 and 2016 in 60 patients without inhibitors. Of these, 49 and 51 surgeries were performed using CI and BI respectively. Median trough levels of FVIII were comparable in both CI and BI groups [68% (interquartile range 59–90%) vs. 70% (57–77%)]. However, in the CI group we observed a lower, though non-significant, level of blood loss; fall in haemoglobin and number of serious bleedings compared with the BI group. In the CI group, there was a significantly lower number of patients requiring blood transfusions (33% vs. 55%, p < 0.05). Gradual decrease of FVIII clearance during CI resulted in lower week 1 and total FVIII consumption [357 (308–378) IU/kg vs. 426 (375–467) IU/kg and 520 (474–585) IU/kg vs. 612 (554–625) IU/kg, respectively, p < 0.001], especially due to significant FVIII cost reduction in patients with total arthroplasty treated with CI. PK evaluation performed before 60 surgeries (44 CI and 16 BI) revealed a shorter biological half time < 10 h in 17 (28%) patients tested, suggesting the potential of PK for individual tailoring of effective postoperative factor replacement either using CI or BI with the aim of further increasing the safety of major surgical procedures in haemophilia.
- MeSH
- chirurgie operační * MeSH
- faktor VIII farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- hemofilie A * terapie MeSH
- injekce intravenózní MeSH
- interpretace statistických dat MeSH
- intravenózní infuze MeSH
- krvácení při operaci MeSH
- lidé MeSH
- nerandomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- pooperační péče MeSH
- předoperační vyšetření MeSH
- prospektivní studie MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Inhibítory faktora VIII (FVIII), ktoré predstavujú závažnú komplikáciu hemofílie A spôsobujúcu neúčinnosť substitučnej liečby, sa vyšetrujú klasickou Bethesda metódou a modifikovanou Nijmegen metódou. V práci sme vyhodnotili koreláciu výsledkov inhibítorov zistených obidvomi metódami a sledovali sme vplyv hraničných titrov inhibítorov na farmakodynamiku (in vivo recovery a vzostup aktivity FVIII) a farmakokinetiku FVIII (biologický polčas – T1/2 a klírens) po jeho intravenóznej aplikácii. Porovnali sme 265 paralelných vyšetrení inhibítora Bethesda a Nijmegen metódou vykonaných u 77 pacientov s ťažkou hemofíliou A; z nich 60 pacientov bez inhibítora (súbor 1) a 17 pacientov s anamnézou inhibítorov (súbor 2) po absolvovaní imunotolerančnej liečby (ITT) s parciálnym (n = 4) alebo kompletným (n = 13) úspechom. Nijmegen metóda spoľahlivo vylúčila falošnú pozitivitu nízkych titrov inhibítora medzi 0,51–0,9 Bethesda jednotiek/ml (BU/ml) zistených Bethesda metódou. Potvrdili sme dobrú koreláciu medzi cut-off 0,7 BU/ml a 0,5 Nijmegen BU/ml (NBU/ml). Hodnotenie 120 vyšetrení farmakodynamiky FVIII v súbore 1 ukázalo pri aktuálnom titri inhibítora 0,2 ? 0,1 NBU/ml hodnoty in vivo recovery (IVR) 109 ? 19,4 % (rozptyl 60–160 %) a vzostup FVIII 2,2 ? 0,7 (1,4–3,5) %/1 IU/kg. V súbore 2 (72 vyšetrení) sme pri aktuálnom titri inhibítora 0,5 ? 0,15 NBU/ml zistili signifikantne nižšie hodnoty IVR 86 ? 32 % (rozptyl 44–136 %) a vzostupu FVIII 1,6 ? 0,6 (0,72–2,8) %/1 IU/kg (p < 0,05). Aj vyšetrenie farmakokinetiky ukázalo signifikantné rozdiely medzi súborom 1 (20 pacientov/20 vyšetrení) a súborom 2 (13 pacientov po ITT/26 vyšetrení): T1/2 11,5 ? 1,8 (8,2–16,2) h versus 8,14 ? 3,61 (2,9–16,4) h a klírens 3,7 ? 1,2 (2,6–6,5) ml/kg/h versus 6,48 ? 2,24 (2,9–11,9) ml/kg/h; (p < 0,05). Záver: Ako referenčnú metódu vyšetrenia inhibítorov odporúčame Nijmegen modifikáciu s hranicou negativity 0,5 NBU/ml. Keďže u časti pacientov po ITT negatívny výsledok inhibítora nekoreluje s výsledkami farmakodynamiky a farmakokinetiky FVIII, pre spoľahlivé hodnotenie úspechu ITT je potrebné ďalšie sledovanie a metódy s vyššou senzitivitou a špecificitou na detekciu inhibítorov.
Inhibitors of FVIII represent serious complication of hemophilia A resulting in the ineffectiveness of replacement therapy. Classical Bethesda method and Nijmegen modification are used for an inhibitor detection. We performed correlation analysis of inhibitors titres investigated by both methods and we evaluated an impact of marginal/low inhibitor titres on pharmacodynamics (in vivo recovery and incremental response of FVIII) and pharmacokinetics (half life-T1/2 and clearance) after intravenous administration of FVIII. We compared the results of 265 parallel inhibitor measurements by Bethesda and Nijmegen assay performed in 77 severe hemophilia A patients; out of them 60 patients with the negative history of inhibitors (Group 1) and 17 patients with history of inhibitors after immune tolerance induction (ITI) (Group 2) with partial (n = 4) and complete success (n = 13). Nijmegen method excluded the false positivity of low titer inhibitors between 0,51 and 0,9 BU/ml detected by Bethesda method and a good correlation between cut-off 0.7 Bethesda units/ml (BU/ml) and 0,5 Nijmegen BU/ml (NBU/ml) was confirmed. Comparison of 120 and 72 investigations of FVIII pharmacodynamics in Group 1 (inhibitor titre of 0,2 ? 0,1 NBU/ml) and in Group 2 (inhibitor titre 0,5 ? 0,15NBU/ml), respectively, showed in vivo recovery 109 ? 19,4 (range 60–160) % and 86 ? 32 (44–136) %, and incremental response 2,2 ? 0,7 (1,4–3,5) %/1IU/kg and 1,6 ? 0,6 (0,72–2,8) %/1 IU/kg, respectively. Twenty pharmacokinetics studies in 20 patients from Group 1 and 26 studies in 13 patients from Group 2 showed the half life 11,5 ? 1,8 h (8,2–16,2 h) and 8,14 ? 3,61 h (2.9–16.4 h), respectively, and a clearance 3,7?1,2 (2,6-6,5) ml/kg/h versus 6,48 ? 2,24 (2,9–11,9) ml/kg/h; (p < 0.05) respectively. Conclusion: We recommend Nijmegen assay as a reference method for inhibitor testing with negativity cut-off 0,5 NBU/ml. However, in several patients after ITI negative inhibitor titre does not correlate with pharmacodynamics and pharmacokinetics of FVIII. Definite evaluation of the ITI success requires further study and new methods of inhibitor detection with a higher sensitivity and specificity.
