Standard pharmacokinetic (PK) assessments are demanding for persons with hemophilia A, requiring a 72-hour washout and 5 to 11 timed blood samples. A no-washout, single-clinic visit, sparse sampling population PK (PPK) protocol is an attractive alternative. Here, we compared PK parameters obtained with a traditional washout, 6-sampling time point PPK protocol with a no-washout, single-clinic visit, reverse 2-sampling time point PPK protocol in persons with severe hemophilia A (SHA) receiving ADVATE. A total of 39 inhibitor-negative males with SHA (factor VIII activity [FVIII:C] < 2%) were enrolled in a prospective sequential design PK study. Participants completed a washout, 6-sampling time point PPK protocol as well as a no-washout, reverse 2-sampling time point protocol, with samples taken during a single 3-hour clinic visit 24 hours post home infusion of FVIII and then 3 hours post infusion in clinic. FVIII:C levels were analyzed by one-stage and chromogenic assays; blood group and von Willebrand factor antigen (VWF:Ag) were determined; and PK parameters were analyzed using the ADVATE myPKFiT dosing tool. There was moderate to almost perfect agreement for the PK parameters obtained with the 2- and the 6- point PPK protocols using a one-stage FVIII:C assay and a substantial to almost perfect agreement using a chromogenic FVIII:C assay. Significant associations between specific PK parameters and blood group and VWF:Ag were observed. The no-washout, single-clinic visit, reverse 2-sampling time point PPK protocol can be used in the routine clinical setting since it demonstrates sufficient accuracy compared with the more demanding and less practical washout, 6-sampling time point PPK protocol in persons with SHA receiving ADVATE.

• MeSH
• ambulantní péče MeSH
• biologické modely MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• faktor VIII aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• hemofilie A krev   diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• hemokoagulace účinky léků   MeSH
• klinické protokoly MeSH
• koagulancia aplikace a dávkování   krev   farmakokinetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• monitorování léčiv * MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• předškolní dítě MeSH
• prospektivní studie MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• pozorovací studie MeSH
• srovnávací studie MeSH
• Geografické názvy
• Austrálie MeSH
• Česká republika MeSH
• Kanada MeSH

• Klíčová slova
• získaná hemofílie,
• MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• faktor VIII MeSH
• hematom diagnóza   etiologie   MeSH
• hemofilie A * diagnóza   farmakoterapie   krev   MeSH
• krvácení diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• revmatoidní artritida diagnóza   MeSH
• senioři MeSH
• vyšetření krevní srážlivosti MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• biologické modely * MeSH
• faktor IX aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• faktor VIII aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• hemofilie A krev   diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• hemofilie B krev   diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• hemokoagulace účinky léků   MeSH
• klinické rozhodování MeSH
• koagulancia aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• lidé MeSH
• metody pro podporu rozhodování MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

Inhibítory faktora VIII (FVIII), ktoré predstavujú závažnú komplikáciu hemofílie A spôsobujúcu neúčinnosť substitučnej liečby, sa vyšetrujú klasickou Bethesda metódou a modifikovanou Nijmegen metódou. V práci sme vyhodnotili koreláciu výsledkov inhibítorov zistených obidvomi metódami a sledovali sme vplyv hraničných titrov inhibítorov na farmakodynamiku (in vivo recovery a vzostup aktivity FVIII) a farmakokinetiku FVIII (biologický polčas – T1/2 a klírens) po jeho intravenóznej aplikácii. Porovnali sme 265 paralelných vyšetrení inhibítora Bethesda a Nijmegen metódou vykonaných u 77 pacientov s ťažkou hemofíliou A; z nich 60 pacientov bez inhibítora (súbor 1) a 17 pacientov s anamnézou inhibítorov (súbor 2) po absolvovaní imunotolerančnej liečby (ITT) s parciálnym (n = 4) alebo kompletným (n = 13) úspechom. Nijmegen metóda spoľahlivo vylúčila falošnú pozitivitu nízkych titrov inhibítora medzi 0,51–0,9 Bethesda jednotiek/ml (BU/ml) zistených Bethesda metódou. Potvrdili sme dobrú koreláciu medzi cut-off 0,7 BU/ml a 0,5 Nijmegen BU/ml (NBU/ml). Hodnotenie 120 vyšetrení farmakodynamiky FVIII v súbore 1 ukázalo pri aktuálnom titri inhibítora 0,2 ? 0,1 NBU/ml hodnoty in vivo recovery (IVR) 109 ? 19,4 % (rozptyl 60–160 %) a vzostup FVIII 2,2 ? 0,7 (1,4–3,5) %/1 IU/kg. V súbore 2 (72 vyšetrení) sme pri aktuálnom titri inhibítora 0,5 ? 0,15 NBU/ml zistili signifikantne nižšie hodnoty IVR 86 ? 32 % (rozptyl 44–136 %) a vzostupu FVIII 1,6 ? 0,6 (0,72–2,8) %/1 IU/kg (p < 0,05). Aj vyšetrenie farmakokinetiky ukázalo signifikantné rozdiely medzi súborom 1 (20 pacientov/20 vyšetrení) a súborom 2 (13 pacientov po ITT/26 vyšetrení): T1/2 11,5 ? 1,8 (8,2–16,2) h versus 8,14 ? 3,61 (2,9–16,4) h a klírens 3,7 ? 1,2 (2,6–6,5) ml/kg/h versus 6,48 ? 2,24 (2,9–11,9) ml/kg/h; (p < 0,05). Záver: Ako referenčnú metódu vyšetrenia inhibítorov odporúčame Nijmegen modifikáciu s hranicou negativity 0,5 NBU/ml. Keďže u časti pacientov po ITT negatívny výsledok inhibítora nekoreluje s výsledkami farmakodynamiky a farmakokinetiky FVIII, pre spoľahlivé hodnotenie úspechu ITT je potrebné ďalšie sledovanie a metódy s vyššou senzitivitou a špecificitou na detekciu inhibítorov.

Inhibitors of FVIII represent serious complication of hemophilia A resulting in the ineffectiveness of replacement therapy. Classical Bethesda method and Nijmegen modification are used for an inhibitor detection. We performed correlation analysis of inhibitors titres investigated by both methods and we evaluated an impact of marginal/low inhibitor titres on pharmacodynamics (in vivo recovery and incremental response of FVIII) and pharmacokinetics (half life-T1/2 and clearance) after intravenous administration of FVIII. We compared the results of 265 parallel inhibitor measurements by Bethesda and Nijmegen assay performed in 77 severe hemophilia A patients; out of them 60 patients with the negative history of inhibitors (Group 1) and 17 patients with history of inhibitors after immune tolerance induction (ITI) (Group 2) with partial (n = 4) and complete success (n = 13). Nijmegen method excluded the false positivity of low titer inhibitors between 0,51 and 0,9 BU/ml detected by Bethesda method and a good correlation between cut-off 0.7 Bethesda units/ml (BU/ml) and 0,5 Nijmegen BU/ml (NBU/ml) was confirmed. Comparison of 120 and 72 investigations of FVIII pharmacodynamics in Group 1 (inhibitor titre of 0,2 ? 0,1 NBU/ml) and in Group 2 (inhibitor titre 0,5 ? 0,15NBU/ml), respectively, showed in vivo recovery 109 ? 19,4 (range 60–160) % and 86 ? 32 (44–136) %, and incremental response 2,2 ? 0,7 (1,4–3,5) %/1IU/kg and 1,6 ? 0,6 (0,72–2,8) %/1 IU/kg, respectively. Twenty pharmacokinetics studies in 20 patients from Group 1 and 26 studies in 13 patients from Group 2 showed the half life 11,5 ? 1,8 h (8,2–16,2 h) and 8,14 ? 3,61 h (2.9–16.4 h), respectively, and a clearance 3,7?1,2 (2,6-6,5) ml/kg/h versus 6,48 ? 2,24 (2,9–11,9) ml/kg/h; (p < 0.05) respectively. Conclusion: We recommend Nijmegen assay as a reference method for inhibitor testing with negativity cut-off 0,5 NBU/ml. However, in several patients after ITI negative inhibitor titre does not correlate with pharmacodynamics and pharmacokinetics of FVIII. Definite evaluation of the ITI success requires further study and new methods of inhibitor detection with a higher sensitivity and specificity.

• MeSH
• faktor VIII * antagonisté a inhibitory   farmakokinetika   chemie   MeSH
• hemofilie A * komplikace   krev   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• prospektivní studie MeSH
• test hemolytické aktivity komplementu metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Owing to the heterogeneity in the clinical phenotype of haemophilia A and B, it is now recognized that disease severity (based on factor VIII/IX activity) may no longer be the most appropriate guide for treatment and that a 'one-size-fits-all' approach is unlikely to achieve optimal therapy. Based on the present literature and consensus views of a group of experts in the field, this article highlights key gaps in the understanding of the diverse relationships between bleeding phenotype and factors such as joint health, genetic susceptibility, laboratory parameters, quality of life and management of pain. Early prophylaxis is a potential 'gold standard' therapy and issues surrounding inhibitor development, variations in its clinical use and long-term outcomes are discussed. Comprehensive treatment should be individualized for all patients (including those with mild or moderate haemophilia and carriers). Wherever possible all patients should be given prophylaxis. However, adult patients with a milder haemophilia phenotype may be candidates for ceasing prophylaxis and switching to on-demand treatment. Regardless, all treatment (on-demand and prophylaxis) should be tailored towards both the patient's personal needs and their clinical profile. In addition, as the associations between risk factors (psychosocial, condition-related and treatment-related) and clinical features are unique to each patient, an individualized approach is required to enable patients to alter their behaviour in response to them. The practical methodologies needed to reach this goal of individualized haemophilia care, and the health economic implications of this strategy, are ongoing topics for discussion.

• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• faktor IX metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• faktor VIII metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• hemofilie A krev   farmakoterapie   patologie   MeSH
• hemofilie B krev   farmakoterapie   patologie   MeSH
• individualizovaná medicína metody   MeSH
• koagulační faktory terapeutické užití   MeSH
• koagulancia metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• krvácení krev   patologie   prevence a kontrola   MeSH
• kvalita života MeSH
• lidé MeSH
• management nemoci MeSH
• rizikové faktory MeSH
• stupeň závažnosti nemoci MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Profylaxe je zlatým standardem léčby těžké formy hemofilie. Profylaktická, stejně jako „on-demand“ léčba je po výtce vedena a dávkována pouze na základě hmotnosti pacienta. Existuje však významná interindividuální variabilita mezi jednotlivými osobami s hemofilií a identická léčba tak může vést k významně odlišným výsledkům. S pomocí farmakokinetiky lze léčbu optimalizovat pro každého jednotlivce a zvýšit tak nejen její efektivitu, ale dosáhnout i optimalizace vynakládaných finančních prostředků. Autoři shrnují vlastní i literární zkušenosti s léčbou hemofilie na základě farmakokinetiky a vyzdvihují výhody takové léčby pro pacienty, zdravotníky i plátce zdravotní péče. Klíčová slova: hemofilie, koncentrát faktoru, farmakokinetika

Prophylaxis is the gold standard of care for persons with severe haemophilia. Prophylactic as well as „on-demand“ treatment is often guided only by the patient's body weight. There is, however, significant inter-individual variability in factor concentrate clearance as well as in response to treatment between different persons with haemophilia (PWH) and thus the same treatment may lead to significantly different clinical outcomes. With the help of pharmacokinetics, such treatment can be optimized for every individual. PK also has the potential to increase the cost-effectivity of haemophilia treatment. The authors summarized their own experience as well as the literature available on PK-guided treatment in haemophilia and stress the benefits of PK guided therapy for patients, health-care providers and health-care payers. Key words: haemophilia, factor concentrate, pharmacokinetics

• MeSH
• časové faktory MeSH
• faktor VIII aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• hemofilie A * krev   metabolismus   prevence a kontrola   MeSH
• hemofilie B * krev   metabolismus   prevence a kontrola   MeSH
• koagulační faktory analýza   aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• lidé MeSH
• premedikace metody   MeSH
• rekombinantní proteiny * aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• dospělí MeSH
• faktor VIII aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• financování organizované MeSH
• hemofilie A farmakoterapie   krev   metabolismus   MeSH
• infuzní pumpy MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metabolická clearance MeSH
• poločas MeSH
• receptory Fc aplikace a dávkování   metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• rekombinantní fúzní proteiny aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• von Willebrandův faktor analýza   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• souhrny MeSH

Cirkulující antikoagulancia jsou endogenně produkované substance, které zasahují na různých úrovních do procesu krevního srážení, a mohou tak vést i ke klinicky závažnému krvácení. V naprosté většině případů se jedná o imunoglobuliny, které se mohou začít tvořit v souvislosti s transfuzí koncentrátů koagulačních faktorů, např. při léčbě hemofilie. Mohou se však vyskytnout i v jiných případech, často ve spojení s malignitami, lékovými interakcemi a vyšším věkem. Předkládáme kazuistiku 84leté pacientky, u které byl diagnostikován inhibitor faktoru VIII po opakovaných urologických operacích. Přestože předoperačně byla laboratorní diagnostika negativní, došlo v pooperačním průběhu k indukci inhibitoru, pravděpodobně v souvislosti s léčbou krvácivých projevů masivními převody krevních derivátů. I přes časnou detekci cirkulujícího antikoagulans a plnou terapii s podáním rekombinantních faktorů srážení, pacientka zemřela 5. den hospitalizace.

Circulating anticoagulants are endogenous substances interfering in the coagulation cascade, which may even lead to severe bleeding. In the vast majority of cases, these substances are immunoglobulins, production of which may be induced by the administration of coagulation factor concentrates, e. g. in haemophilia patients. However, they can also be associated with malignant neoplasms, drug interactions and old age. The authors present a case report of an 84-years-old female patient in whom factor VII inhibitor was detected following urological surgery. Although diagnostic tests for anticoagulants were negative prior to surgery, the patient developed coagulation inhibitors afterwards – most probably due to numerous blood transfusions. The patient died on the 5th day in spite of early detection of anticoagulant production and subsequent complex therapy.

• Klíčová slova
• koagulace, cirkulující antikoagulans, inhibitor faktoru VIII,
• MeSH
• antikoagulancia aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• faktor VIII antagonisté a inhibitory   MeSH
• hemofilie A etiologie   chemicky indukované   krev   MeSH
• lidé MeSH
• pooperační komplikace MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Získaná hemofilie A je vzácné autoimunitní onemocnění způsobené protilátkami inhibujícími funkci faktoru VIII. Pacienti s touto chorobou jsou ohroženi těžkými krvácivými projevy po celou dobu trvání inhibitoru. Léčba spočívá i v rychlé diagnostice, zvládnutí krvácení a eradikaci inhibitoru pomocí imunosuprese. Zástavy krvácení lze dosáhnout především pomocí rekombinantního faktoru VIIa a aktivovaného protrombinového komplexu, které mají přibližně stejnou účinnost. Imunosuprese je stále založena na kortikoidech v monoterapii nebo v kombinaci s cyklofosfamidem, který může navýšit pravděpodobnost remise. Nové léky jako rituximab či cyklosporin A je možno použít ve druhé linii. V případě život ohrožujícího krvácení může být výhodné použít imunoadsorpci a vysoké dávky faktoru VIII.

Acquired haemophilia A is a rare auto-immune disease caused by an inhibitory antibody to factor VIII. Patients with this disorder are at high risk of severe bleeding until the inhibitor has been eradicated. Management of this disorder consists in rapid accurate diagnosis, control of bleeding and eradication of the inhibitor by immunosuppression. The cessation of bleeding is based mainly on recombinant factor VIIa and activated prothrombin complex concentrate which are approximately equally efficacious. Immunosuppression is still based on steroids alone or with combination with cyclopfosphamide which may result in a higher rate of remission. New drugs as rituximab or cyclosporine A are the second line option. In case of life-threatening bleeding immunoadsorption and high dose of fac­tor VIII could be advantageous.

• Klíčová slova
• získaný inhibitor F VIII, imunosuprese, léčba,
• MeSH
• autoimunitní nemoci diagnóza   imunologie   terapie   MeSH
• autoprotilátky * imunologie   MeSH
• faktor VIIa * terapeutické užití   MeSH
• faktor VIII * antagonisté a inhibitory   imunologie   účinky léků   MeSH
• hemofilie A * etiologie   farmakoterapie   krev   MeSH
• imunosupresiva * terapeutické užití   MeSH
• krvácení * imunologie   mortalita   rehabilitace   MeSH
• lidé MeSH
• rekombinantní proteiny terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• faktor VIII * antagonisté a inhibitory   MeSH
• hemofilie A * epidemiologie   krev   terapie   MeSH
• HIV séropozitivita epidemiologie   krev   terapie   MeSH
• inhibitory koagulačních faktorů * MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• předškolní dítě MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• rizikové faktory MeSH
• věkové faktory MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• souhrny MeSH
• Geografické názvy
• Spojené království MeSH