PDE7
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Herein, we describe the rapid synthesis of a focused library of trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridines and imidazo[4,5-c]pyridines from 2,4-dichloro-3-nitropyridine using the combination of solution-phase/solid-phase chemistry as new potential anti-inflammatory agents in the treatment of autoimmune diseases. Structure-activity relationship studies, followed by the structure optimization, provided hit compounds (17 and 28) which inhibited phosphodiesterase 4 (PDE4) with IC50 values comparable to rolipram and displayed different inhibitory potency against phosphodiesterase 7 (PDE7). Among them, compound 17 showed a beneficial effect in all the studied animal models of inflammatory and autoimmune diseases (concanavalin A-induced hepatitis, lipopolysaccharide-induced endotoxemia, collagen-induced arthritis, and MOG35-55-induced encephalomyelitis). In addition, compound 17 showed a favorable pharmacokinetic profile after intraperitoneal administration; it was characterized by a fast absorption from the peritoneal cavity and a relatively long terminal half-life in rats. It was found to penetrate brain barrier in mice. The performed experiments sheds light on the impact of PDE7A inhibition for the efficacy of PDE4 inhibitors in these disease conditions.
- MeSH
- antiflogistika chemie farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- autoimunitní nemoci farmakoterapie MeSH
- cyklické nukleotidfosfodiesterasy, typ 7 antagonisté a inhibitory MeSH
- imidazoly chemie farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory fosfodiesteras chemie farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory fosfodiesterasy 4 chemie farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši inbrední BALB C MeSH
- potkani Wistar MeSH
- pyridiny chemie farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- zánět farmakoterapie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Fosfodiesterázy (PDE) predstavujú v súčasnosti rodinu 11 izoenzýmov, ktoré na základe svojej orgánovej distribúcie ovplyvňujú rôzne funkcie. V dýchacom systéme sa nachádzajú najmä PDE3, PDE4 a PDE7. Aj preto sa okrem využitia neselektívnych inhibítorov PDE (metylxantíny, napr. teofylín) čoraz viac zameriava pozornosť na využitie selektívnych inhibítorov týchto izoenzýmov pri ochoreniach dýchacích ciest spojených so zápalom a s obštrukciou. Táto práca poskytuje čitateľovi hlbší pohľad do ich mechanizmov účinku, vedľajších účinkov, ako aj možností ich klinického využitia. Na ich širšie uplatnenie v praxi sú však nevyhnuté ďalšie klinické štúdie, ktoré by potvrdili okrem účinnosti najmä ich bezpečnosť.
Phosphodiesterases (PDE) are currently represented by super-family of 11 isoenzymes that based on the organ distribution exert various functions. Mostly PDE3, PDE4 and PDE7 are present in respiratory system. Thus, besides clinical use of non-selective PDE inhibitors (metylxanthines, e.g. theophylline), increasing attention is focused on involvement of selective PDE inhibitors in the therapy of airway diseases associated with inflammation and obstruction. This paper describes mechanisms of action, adverse effects as well as potential clinical use more in detail. For their wide clinical use further clinical trials are essential, confirming their effectiveness and safety.
Závislost věku a vnímání bolesti není dosud podrobně vysvětlena ani u lidí ani u experimentálních zvířat. Některé studie popisují vzestup prahů bolesti u starších dospělých v porovnání s mladšími, v jiných je naopak poukázáno na nižší účinnost endogenních systémů tlumících nocicepci ve stáří. Cílem této práce bylo popsat nocicepční prahy u laboratorních potkanů v průběhu jejich života. Prahy byly Stanoveny jako latence reakce končetin a ocasu na tepelnou stimulaci (plantar test) a byly měřeny 7, 16. a 23. (odstav) postnatální den (PD) a dále ve věku 1,2,3,6,9, 12,15 a 18 měsíců na předních a zadních končetinách a na ocasu. Prahy byly nejkratší PD7, poté vzrostly na maximum v období odstavu. Od jednoho měsíce stáří zůstaly prahy téměř stabilní, jenom ve věku 9 měsíců byl zjištěn významný pokles u ocasu. Při porovnání latencí různých částí těla jsme zjistili, že u nejmladší skupiny byly latence nejnižší u ocasu a nejdelší u předních končetin, během odstavu tomu bylo naopak (nejdelší u ocasu a nejkratší u předních končetin) a v dospělosti zůstal zachován rozdíl mezi předními a zadními končetinami, ale latence ocasu klesla na úroveň předních končetin. Domníváme se, že nocicepční prahy závisí na věku do stáří kolem 1 měsíce, zatímco u dospělých jsou výkyvy v latencích způsobeny spíše vnějšími vlivy, jako je okolní teplota a vlhkost vzduchu nebo sezóna.
The effect of age on pain thresholds has not been fully explained in both human and animal research. Several studies described pain threshold increase in older adults compared to young adults in men, however, reduction of noxious inhibitory system was revealed during aging. The aim of the present study was to determine nociceptive threshold in rats during their development and aging. N ociceptive thresholds were evaluated using the paw and tail withdrawal latencies to thermal stimulation (plantar test). The thresh olds were evaluated on postnatal day 7, 16, 23 (weaning), and at the age of 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15 and 18 months in forelimbs, hind limbs and tail. Nociceptive thresholds were lowest at PD 7 and then increased to maximum at weaning period. Since the age of 1 month the thresh olds remained unchanged but with one decrease – at the age of 9 months for tail. Comparing withdrawal latencies of different body pa rts, it was found that the latency was shortest in tail and longest in forelimbs at PD7, during weaning it was opposite (the shortest l atency was in forelimbs and longest in tail), and in the adults, latencies of forelimbs and hind limbs remained unchanged but tail latency shortened to the level of the forelimbs. It is suggested that nociceptive threshold depends on age until the age of 1 month, while in adu lt animals the withdrawal latency to thermal stimulation depends rather on external factors like season, air temperature and/or humidity.
