BACKGROUND: Dabigatran directly inhibits thrombin and is used in primary and secondary stroke prevention in individuals with nonvalvular atrial fibrillation. The prodrug dabigatran etexilate is absorbed by enteral P-glycoprotein (ABCB1) and then activated by hepatic and intestinal carboxylesterases (CES1) to produce active metabolites. Variations in dabigatran metabolism because of genetics may affect concentration levels and clinical outcomes. STUDY QUESTION: We conducted a study to assess how polymorphisms in the CES1 (rs2244613) and ABCB1 (rs4148738) genes affect the through plasma level (c min ) of dabigatran and its correlation to clinical outcomes. STUDY DESIGN: Retrospective multicentric study of consecutive patients on dabigatran therapy. Examination of CES1 rs2244613 and ABCB1 rs4148738 polymorphisms, c min 12 hours after administration, clinical follow-up (ischemic stroke, major or clinically relevant hemorrhage, myocardial infarction, other thromboembolism, and death). MEASURES AND OUTCOMES: A total of 432 patients received treatment for an average of 19.78 months (SD of 20.165). The sex distribution of the patients was 56.5% male, and the average age was 67.56 years (SD of 14.7). The ABCB1 variant genotype was present in 67.8% of patients, whereas 37.5% carried the CES1 polymorphism. RESULTS: Compared with wild-type patients, patients with the CES1 variant had significantly lower dabigatran plasma levels (with a mean difference of 16.986; 95% confidence interval, 5.794-28.178 ng/mL, P = 0.003). We also found a significant risk of major bleeding in patients carrying the ABCB1 rs4148738 allele (hazard ratio = 1.99, confidence interval 95% 1.10 to 3.59, P = 0.024). CONCLUSIONS: The CES1 variant genotype rs2244613 is closely linked with reduced c min of dabigatran. Carriers of the ABCB1 rs4148738 polymorphism exhibit a tendency toward higher plasma levels of dabigatran, which leads to a significantly increased risk of bleeding.
- MeSH
- antitrombiny * škodlivé účinky krev farmakokinetika aplikace a dávkování MeSH
- dabigatran * škodlivé účinky farmakokinetika krev aplikace a dávkování MeSH
- fibrilace síní farmakoterapie genetika komplikace krev MeSH
- ischemická cévní mozková příhoda * prevence a kontrola genetika krev MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus MeSH
- karboxylesterhydrolasy * genetika krev MeSH
- krvácení * chemicky indukované krev MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- P-glykoproteiny * genetika MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- multicentrická studie MeSH
Přímé antikoagulans dabigatran je vzhledem ke své prokázané bezpečnosti a účinnosti častou první volbou v sekundární prevenci kardioembolické CMP při fibrilaci síní. Vzhledem k používání pouze dvou fixních dávek (110 a 150 mg) dvakrát denně existuje v léčené populaci rozptyl plazmatických hladin v terapeutickém rozmezí. Právě tato interindividuální variabilita hladin může být zapříčiněna polymorfizmy genů účastnících se transportu a metabolizmu léčiva. Přestože je v současné době farmakogenetické vyšetření některých genových polymorfizmů při výběru léčiv implementováno do rutinní klinické praxe, využití genetického profilu pacientů léčených dabigatranem za účelem zvýšení bezpečnosti antikoagulační terapie zatím není součástí doporučených postupů. Vyhledali jsme dosud publikované studie zkoumající polymorfizmy genů CES1 a ABCB1, které se podílí na absorpci a metabolizmu dabigatranu. Pro současnou klinickou praxi je nejperspektivnější polymorfizmus rs2244613 v genu CES1, který je asociován s poklesem koncentrace dabigatranu a snížením rizika krvácení, bez současného zvýšení rizika recidivy ischemie. Nosiči varianty rs2244613 mohou výrazněji profitovat z léčby dabigatranem. Farmakogenetika dabigatranu může být klinicky přínosnou pro bezpečnější a efektivnější sekundární prevenci kardioembolické CMP, ale vyžaduje další klinické studie.
Due to its proven safety and efficacy, the direct anticoagulant dabigatran is often the first choice in the secondary prevention of cardioembolic stroke in atrial fibrillation. The recommended dosage of 110 and 150 mg twice daily creates a variation in plasma levels within the therapeutic range in the treatment population. The inter-individual variability of these levels may be caused by polymorphisms of genes involved in drug transport and metabolism. Although the pharmacogenetic examination of some gene polymorphisms in the selection of drugs is currently implemented in routine clinical practice, the use of the genetic profile of patients treated with dabigatran in order to increase the safety of anticoagulant therapy is not yet part of the recommended procedures. We searched for published studies investigating polymorphisms of the CES1 and ABCB1 genes, which are involved in the absorption and metabolism of dabigatran. The most promising for clinical relevance is the rs2244613 polymorphism in the CES1 gene, which is associated with a decrease in dabigatran concentration and a lower risk of bleeding without a simultaneous increased risk of recurrence of ischemia. Carriers of the rs2244613 variant may significantly benefit from dabigatran treatment. The pharmacogenetics of dabigatran may be clinically beneficial for safer and more effective secondary prevention of cardioembolic stroke, but further clinical studies are required.
