Tapper, A OR 000000034543864X Dotaz Zobrazit nápovědu
INTRODUCTION: As liver disease progresses, scarring results in worsening hemodynamics ultimately culminating in portal hypertension. This process has classically been quantified through the portosystemic pressure gradient (PSG), which is clinically estimated by hepatic venous pressure gradient (HVPG); however, PSG alone does not predict a given patient's clinical trajectory regarding the Baveno stage of cirrhosis. We hypothesize that a patient's PSG sensitivity to venous remodeling could explain disparate disease trajectories. METHODS: We created a computational model of the portal system in the context of worsening liver disease informed by physiologic measurements from the field of portal hypertension. We simulated progression of clinical complications, HVPG, and transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement while only varying a patient's likelihood of portal venous remodeling. RESULTS: Our results unify hemodynamics, venous remodeling, and the clinical progression of liver disease into a mathematically consistent model of portal hypertension. We find that by varying how sensitive patients are to create venous collaterals with rising PSG we can explain variation in patterns of decompensation for patients with liver disease. Specifically, we find that patients who have higher proportions of portosystemic shunting earlier in disease have an attenuated rise in HVPG, delayed onset of ascites, and less hemodynamic shifting after transjugular intrahepatic portosystemic shunt placement. DISCUSSION: This article builds a computational model of portal hypertension which supports that patient-level differences in venous remodeling may explain disparate clinical trajectories of disease.
Breast cancer susceptibility variants frequently show heterogeneity in associations by tumor subtype1-3. To identify novel loci, we performed a genome-wide association study including 133,384 breast cancer cases and 113,789 controls, plus 18,908 BRCA1 mutation carriers (9,414 with breast cancer) of European ancestry, using both standard and novel methodologies that account for underlying tumor heterogeneity by estrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor 2 status and tumor grade. We identified 32 novel susceptibility loci (P < 5.0 × 10-8), 15 of which showed evidence for associations with at least one tumor feature (false discovery rate < 0.05). Five loci showed associations (P < 0.05) in opposite directions between luminal and non-luminal subtypes. In silico analyses showed that these five loci contained cell-specific enhancers that differed between normal luminal and basal mammary cells. The genetic correlations between five intrinsic-like subtypes ranged from 0.35 to 0.80. The proportion of genome-wide chip heritability explained by all known susceptibility loci was 54.2% for luminal A-like disease and 37.6% for triple-negative disease. The odds ratios of polygenic risk scores, which included 330 variants, for the highest 1% of quantiles compared with middle quantiles were 5.63 and 3.02 for luminal A-like and triple-negative disease, respectively. These findings provide an improved understanding of genetic predisposition to breast cancer subtypes and will inform the development of subtype-specific polygenic risk scores.
- MeSH
- celogenomová asociační studie * MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádory prsu genetika patologie MeSH
- protein BRCA1 genetika MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- triple-negativní karcinom prsu genetika patologie MeSH
- vazebná nerovnováha MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- metaanalýza MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
- Research Support, N.I.H., Intramural MeSH
Genome-wide association studies have identified breast cancer risk variants in over 150 genomic regions, but the mechanisms underlying risk remain largely unknown. These regions were explored by combining association analysis with in silico genomic feature annotations. We defined 205 independent risk-associated signals with the set of credible causal variants in each one. In parallel, we used a Bayesian approach (PAINTOR) that combines genetic association, linkage disequilibrium and enriched genomic features to determine variants with high posterior probabilities of being causal. Potentially causal variants were significantly over-represented in active gene regulatory regions and transcription factor binding sites. We applied our INQUSIT pipeline for prioritizing genes as targets of those potentially causal variants, using gene expression (expression quantitative trait loci), chromatin interaction and functional annotations. Known cancer drivers, transcription factors and genes in the developmental, apoptosis, immune system and DNA integrity checkpoint gene ontology pathways were over-represented among the highest-confidence target genes.
- MeSH
- Bayesova věta MeSH
- celogenomová asociační studie * MeSH
- genetická predispozice k nemoci * MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- lidé MeSH
- lokus kvantitativního znaku * MeSH
- mapování chromozomů metody MeSH
- nádorové biomarkery genetika MeSH
- nádory prsu genetika MeSH
- regulační oblasti nukleových kyselin MeSH
- rizikové faktory MeSH
- vazebná nerovnováha MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
1. elektronické vydání 1 online zdroj (300 stran)
"En actionspäckad fantasy som gör Morgan Rices fans av tidigare noveller nöjda, tillsammans med fans från böcker som The Inheritance Cycle av Christopher Paolini.... Fans av ungdoms fiction kommer att sluka denna bok."--The Wanderer, A Literary Journal (angående Rise of the Dragons) #1 Bästsäljande serie! UPPKOMSTEN AV DE TAPPRA är bok #2 i Morgan Rices bästsäljande episka fantasyserie KUNGAR OCH TROLLKARLAR (som börjar med DRAKARNAS UPPKOMST en gratis nerladdning)! Efter drakens attack, skickas Kyra på ett hastigt uppdrag: att korsa Escalon och leta reda på hennes farbror i det mystiska Tornet i Ur. Tiden har kommit för henne att lära sig om vem hennes mor är, och för att träna och utveckla sina speciella krafter. Det kommer att vara ett uppdrag fyllt med fara för en ensam tjej, Escalon är fylld med skräckinjagande bestar och likaså män- vilket kommer att kräva styrka för att hon skall kunna överleva.Hennes far, Duncan, måste leda sina män söderut, till den stora krigarstaden Esephus, för att fria sina män från järngreppet som Pandesia har. Om han lyckas, kommer han att behöva resa till sjön Ire och de snöiga Bergen Kos där de tuffaste krigarna i Escalon lever, men han behöver för att kunna ta över huvudstaden.Alec rymde med Marco rymde från Flammorna genom Törnarnas skog, och jagas av exotiska bestar. Det är en upprörande resa genom natten när han letar efter sin hemstad, där han ska återförenas med sin familj. När han kommer fram blir han chockad över vad han ser.Merk, trots hans bittra kritik, vänder för att hjälpa flickan, och att hitta sig själv, för första gången I sitt liv, intrasslad I någon annans affärer. Han kommer inte att försaka sin pilgrimsfärd till Tornet I Ur, och han känner ångest när tornet inte är som han förväntar sig.Vesuvius manar sin jätte när han leder sina troll genom en tunnel under marken, och försöker passera Flammorna, medan draken, Theos, har sitt eget speciella uppdrag i Escalon.Med sin starka atmosfär och sina komplexa karaktärer, så är UPPKOMSTEN AV DE TAPPRA en svepande saga med krigare och knektar, av kungar och lorder, av ära och tapperhet, av magi, öde och drakar. Det är en berättelse om kärlek och brustna hjärtan, av bedrägeri, ambition och svek. Det är den finaste fantasyn, och det inbjuder oss till en värld som kommer leva med oss för alltid, en som kommer att locka alla åldrar och kön. Bok #3 i Konungar Och Häxmästare kommer att publiceras snart. "Om du trodde att det inte fans någon anledning att leva efter serien Trollkarlens ring, så hade du fel. Morgan Rice har lovat att skapa en ny fantastisk seria, som sveper in oss I en fantasi av troll och drakar, av tapperhet, ära, mod, magi, och tro på ditt öde. Morgan har återigen lyckats med att producer en stark hög av karaktärer som får oss att heja på dem genom varje sida....Rekommenderas I det permanenta biblioteket för alla som tycker om välskriven fantasy."--Books and Movie Reviews, Roberto Mattos (angående Rise of the Dragons)"[Novellenlyckas-direkt från sin start.... En storslagen fantasy...Det börjar, som det borde göra, med en huvudpersons kamp och fortsätter In I en bredare cirkel av knektar, drakar, magi, monster, och ödet....Alla fällor för hög fantasi finns där, från soldater och strider till dess konfrontationer med sig själva....En rekommenderad vinnare för alla som njuter av fantasy driven av mäktiga, trovärdigt unga huvudpersoner."--Midwest Book Review, D. Donovan, eBook Reviewer (angående Rise of the Dragons)"En plot-driven novell som är lätt att läsa på en helg...En bra start på en lovande serie."--San Francisco Book Review (angående Rise of the Dragons)
