• Klíčová slova
• inhibice mitózy, polo-like kinázy,
• MeSH
• antimitotika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• biologická terapie MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lidé MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• protein-serin-threoninkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• proteiny buněčného cyklu antagonisté a inhibitory   MeSH
• protoonkogenní proteiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• taxoidy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

BACKGROUND: Volasertib induces mitotic arrest and apoptosis by targeting Polo-like kinases. In this phase I dose-escalation study, the maximum tolerated dose (MTD), pharmacokinetics (PK), and preliminary efficacy of volasertib were determined in pediatric patients. METHODS: Patients aged 2 to <18 years with relapsed/refractory acute leukemia/advanced solid tumors (ST) without available effective treatments were enrolled-cohort C1 (aged 2 to <12 years); cohort C2 (aged 12 to <18 years). The patients received volasertib intravenously (starting dose: 200 mg/m2 body surface area on day 1, every 14 days). The primary endpoint was the pediatric MTD for further development. RESULTS: Twenty-two patients received treatment (C1: leukemia, n = 4; ST, n = 8; C2: leukemia, n = 3; ST, n = 7). No dose-limiting toxicities (DLTs) occurred up to 300 mg/m2 volasertib in C1; two patients in C2, at 250 mg/m2 volasertib, had DLTs in cycle 1, one of which led to death; therefore, the MTD of volasertib in C2 was 200 mg/m2 . The most common grade 3/4 adverse events (all patients) were febrile neutropenia, thrombocytopenia, and neutropenia (41% each). Stable disease (SD) was the best objective response (leukemia, n = 5; ST, n = 2); the duration of SD was short in all patients, except in one with an ST. PK profiles were generally comparable across dose groups and were consistent with those in adults. CONCLUSION: The pediatric MTD/dose for further development was identified. There were no unexpected safety or PK findings; limited antitumor/antileukemic activity was demonstrated.

• MeSH
• dítě MeSH
• leukemie farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• maximální tolerovaná dávka MeSH
• mladiství MeSH
• nádory farmakoterapie   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• pteridiny aplikace a dávkování   škodlivé účinky   farmakokinetika   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze I MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Jednotlivé proteiny z rodiny polo-like kináz (Plk) plní rozdílné, avšak kritické funkce při regulaci buněčného cyklu a koordinují buněčnou odpověď na poškození DNA. Nejvíce prostudovaným z pěti členů této rodiny je protein Plk1. Jedná se o serin/treonin kinázu, která hraje klíčovou roli v mnoha fázích mitózy, a s její deregulací se setkáváme u různých typů nádorů, kde je její zvýšená hladina většinou asociována s horší prognózou. Z pohledu léčby je také zajímavý vztah Plk1 a proteinu p53. Nejen z těchto důvodů se Plk1 stala jedním z atraktivních cílů pro vývoj protinádorových léčiv. Nejnadějněji se nyní jeví inhibitor ATP vazebné oblasti Plk1 volasertib (BI 6727), který v doposud provedených klinických studiích prodloužil přežití pa­cientů s akutní myeloidní leukemií a nyní je testován v klinické studii fáze III. Ve fázi preklinického testování se nachází také několik inhibitorů polo‑box domény (druhého možného místa inhibice polo‑like kináz), které by měly zajistit větší specifitu vůči Plk1.

Individual proteins from polo-like kinase (Plk) family fulfil different but critical functions in regulating cell cycle and coordinate cell response to DNA damage. The most studied one from this five member family is Plk1. It is a serine/threonine kinase that plays a pivotal role in many aspects of mitosis and its deregulation is common in various tumor types where the elevated level is mostly associated with worse prognosis. From the therapeutical point of view, intertwin­ed relationship between Plk1 and p53 protein is very interesting and will be discussed. Not only for these reasons, Plk1 has become an attractive target for anti‑tumor drug development. The most promising seems to be ATP binding site inhibitor Volasertib (BI 6727) which provided a survival benefit for patients with acute myeloid leukemia and is now tested in phase III clinical trial. A new generation of Plk1 inhibitors that target the second druggable domain of Plk1, the polo-box domain, is currently being tested preclinically and are believed to improve Plk1 specificity. Key words: polo like kinase 1 – tumor suppressor protein p53 – ATP competitive inhibitors – polo-box domain – drug evaluation studies This study was supported by the European Regional Development Fund and the State Budget of the Czech Republic (RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101), MEYS – NPS I – LO1413, MH CZ – DRO (MMCI, 00209805) and BBMRI_CZ (LM2010004). The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers. Submitted: 9. 4. 2015 Accepted: 19. 6. 2015

• Klíčová slova
• polo like kináza 1, polo box doména, ATP kompetitivní inhibitory, volasertib,
• MeSH
• adenosintrifosfát chemie   MeSH
• buněčný cyklus fyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   metabolismus   MeSH
• nádory farmakoterapie   metabolismus   patofyziologie   MeSH
• objevování léků MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• protein-serin-threoninkinasy * antagonisté a inhibitory   fyziologie   genetika   metabolismus   MeSH
• proteiny buněčného cyklu antagonisté a inhibitory   fyziologie   genetika   metabolismus   MeSH
• protinádorové látky * farmakologie   chemie   MeSH
• protoonkogenní proteiny antagonisté a inhibitory   fyziologie   genetika   metabolismus   MeSH
• pteridiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH