32899184 OR Targeted Therapies for Melanoma
Dotaz
Zobrazit nápovědu
Základem účinné léčby melanomu je jeho včasné rozpoznání a chirurgické odstranění. V případech pokročilých melanomů s vysokým rizikem metastazování, je nutné uvažovat o adjuvantní terapii, která by dokázala progresi zcela zabránit nebo jí alespoň oddálit. Léčebné postupy účinné v terapii metastazujícího melanomu prokázaly podle nejnovějších výsledků klinických studií účinnost i v adjuvantním podávání. Základem současné léčby metastazujícího melanomu je imunoterapie zaměřená na kontrolní body imunity CTLA-4 a PD-1 a cílená léčba u BRAF V600 pozitivních nádorů. Obě léčebné metody prokazují proti chemoterapii významné zvýšení léčebných odpovědí, prodloužení doby do relapsu (PFS) i prodloužení celkové doby přežití (OS). Jedná se o odborně i finančně náročnou terapii, která je soustředěna do několika specializovaných center. Péče o pacienty s pokročilým melanomem by měla být primárně směrována na tato pracoviště, protože jen tam mají nemocní šanci na včasný záchyt relapsu onemocnění a na zahájení nejvhodnější a nejúčinnější léčby.
Effective treatment of melanoma is based on its early recognition and surgical excision. In case of advanced melanomas with high risk of metastases, the adjuvant therapy that prevents recurrence or increases progression free survival should be considered. Based on the new clinical trials the treatment modalities used in metastatic melanoma therapy are effective in adjuvant setting as well. Checkpoint inhibition immunotherapy CTLA-4 and PD-1 and targeted therapy in BRAF V600 positive tumors is the mainstay treatment for metastatic melanoma. Both of them show significant increase response rates, significantly prolonged progression-free survival and overal survival rates compared to chemotherapy. This type of treatment is concentrated in specialized centres due to its high cost and specificity. Thus patients with advanced melanoma should be reffered to such centres primarily to enable an early diagnosis of tumor recurrence and initiation of an appropriate and the most effective treatment.
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie MeSH
- časná diagnóza MeSH
- cílená molekulární terapie škodlivé účinky využití MeSH
- imunologické faktory MeSH
- imunoterapie škodlivé účinky využití MeSH
- incidence MeSH
- interferon alfa aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- ipilimumab aplikace a dávkování terapeutické užití toxicita MeSH
- lidé MeSH
- melanom * diagnóza klasifikace terapie MeSH
- metastázy nádorů diagnóza terapie MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní MeSH
- protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Terapie maligního melanomu zaznamenala v posledním desetiletí výrazné změny. Až do roku 2011 byla hlavní léčebnou modalitou chemoterapie. V současné době se možnosti léčby metastatického maligního melanomu rozšířily díky pochopení molekulárních pochodů v patogenezi maligního melanomu a identifikaci klíčových struktur kontrolujících průběh imunitní reakce. Standardem léčby pacientů s pokročilým maligním melanomem je v současné době cílená terapie – kombinace inhibitorů BRAF a MEK (vemurafenib + kobimetinib nebo dabrafenib + trametinib) u nemocných nesoucích mutaci genu BRAF a imunoterapie tzv. checkpoint inhibitory (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) bez ohledu na přítomnost mutace BRAF.
The therapy of malignant melanoma has changed dramatically during the last decade. Until 2011, the main treatment modality was chemotherapy. Currently, there are new options for the treatment of metastatic malignant melanoma, which show superior efficacy to chemotherapy. The development of novel treatment methods was enabled by understanding the molecular pathways involved in the pathogenesis of malignant melanoma and identification of key structures controlling the immune response. The standard treatment for advanced malignant melanoma is currently based on targeted therapy – the combination of BRAF and MEK inhibitors (vemurafenib + cobimetinib, dabrafenib + trametinib) in patients with tumours carrying a BRAF mutation and immunotherapy with checkpoint inhibitors (ipilimumab, nivolumab, and pembrolizumab) regardless of the presence of BRAF mutation.
- MeSH
- azetidiny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- indoly aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování MeSH
- lidé MeSH
- melanom * farmakoterapie patologie MeSH
- mitogenem aktivované proteinkinasy kinas antagonisté a inhibitory MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- piperidiny aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory MeSH
- sulfonamidy aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
OBJECTIVES: Survival in melanoma has been increasing and the most recent interest is to observe the population-level impact of novel targeted therapies and immunotherapy. We analysed survival in melanoma from Denmark (DK), Finland (FI), Norway (NO) and Sweden (SE) over a 50-years period (1971-2020). METHODS: Relative 1-5/1- and 5-year survival data were obtained from the NORDCAN database for the years 1971-2020. We estimated annual changes in survival rates and determined significant breaking points for trends. RESULTS: Survival in melanoma has reached the point where 1-year survival is approaching 100% (men 97.5-98.6%, women 98.4-99.3%, depending on the country) and 5-year survival is 93% for men (91.5-95.2%) and 96% for women (95.3-97.2%). The highest survival figures were for DK. Significant increases in both 1- and 5-year survival were observed in most countries even towards the end of the follow-up (from 2006 to 2010-2011-2015 and further to 2016-2020). CONCLUSIONS: The main increase in melanoma survival took place up to year 1990, which was probably largely achieved through successful population campaigns for sun protection and programmes for early detection of lesions. Survival increased again after year 2000 up to the last period 2016-2020. This late development coincided with the introduction of targeted therapies using BRAF and BRAF/MEK inhibitors, and towards the end of the time period availability of checkpoint inhibitors. The success of melanoma treatment in DK was mostly likely due to the efficient use of modern therapies and to the centralised treatment for metastatic disease.
- MeSH
- imunoterapie MeSH
- lidé MeSH
- melanom * terapie MeSH
- míra přežití MeSH
- protoonkogenní proteiny B-raf * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Skandinávie a severské státy MeSH
Incidence melanomu se stále zvyšuje, ale mortalita zůstává v posledním desetiletí stejná. Jedním z důvodů je rozvoj nových léčebných postupů, cílené léčby inhibitory BRAF a MEK a imunoterapie protilátkami proti cytotoxickému antigenu 4 asociovanému s T lymfocyty (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4, CTLA-4) a receptoru programované buněčné smrti 1 (programmed cell death 1, PD-1), který vedl k významnému zlepšení prognózy pacientů s melanomem. Jejich účinnost byla potvrzena v adjuvantní terapii nemocných po operaci pokročilého melanomu i v léčbě metastazujícího melanomu. Ještě před 10 lety nebylo možné průběh onemocnění terapeuticky příliš ovlivnit, jeden rok přežívalo maximálně 25 % pacientů a medián celkového přežití dosahoval pouze šesti měsíců. V současné době přežívá pět a více let 35-50 % pacientů s metastazujícím melanomem. Pro další zvýšení účinnosti se hledají prediktivní biomarkery léčebné odpovědi i nové léčebné kombinace.
The incidence of melanoma continues to increase, but mortality has remained the same over the last decade. One of the reasons for this is the development of new treatments, targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors, and immunotherapy with anti-cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (anti-CTLA-4) and anti-programmed cell death 1 (anti-PD-1) antibodies that has led to a significant improvement in the prognosis of patients with melanoma. Their effectiveness has been confirmed in adjuvant therapy of patients after advanced melanoma surgery as well as in the treatment of metastatic melanoma. Until 10 years ago, it was not possible to influence the course of the disease therapeutically, a maximum of 25% of patients survived for one year, and the median overall survival reached only six months. Currently, 35-50% of patients with metastatic melanoma survive 5 years or more. To further increase efficacy, predictive biomarkers of treatment response as well as new treatment combinations are sought.
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie metody MeSH
- cílená molekulární terapie * metody MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- imunoterapie metody MeSH
- inhibitory kontrolních bodů terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- melanom * terapie MeSH
- metastázy nádorů terapie MeSH
- mitogenem aktivované proteinkinasy kinas antagonisté a inhibitory MeSH
- protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
PURPOSE: The purpose of this article was to develop, characterize and test (in vivo) dacarbazine microparticles that may be labeled with 99mTc and Ra-223 for both use: diagnostic and therapy of metastatic melanoma. METHODS: We developed by double emulsion solvent evaporation methodology the microparticle. The characterization has been done using, Dynamic Light Scattering (DLS) and Scanning Electron Microscopy (SEM). The labeling with 99mTc and Ra-223 has been done by the direct labeling process. Also the formulation has been tested pre-clinically using Balb/c mice inducted with melanoma, performing the the biodistribution and planar imaging. Cytotoxicity evaluation was also done in M3 V cell line. In order to understand the safety aspects of the microparticles, microbiological study (endotoxin and sterility) has been done. Finally, planar imaging was performed to evaluate the diagnosing aspect. RESULTS: The results showed that a 559 nm microparticles was obtained with a spherical shape. The labeling process with 99mTc reached over 90% of efficacy. On the other hand, the labeling process with Ra-223 showed a 70% efficacy. The results in inducted animals demonstrated that the microparticles were able to reach the tumor with a high rate (20%). Also demonstrated a low recognition by the Mononuclear Phagocytic System. The cytotoxicity and the microbiological control, corroborates the safety aspect of these microparticles. CONCLUSION: The planar image and the possible labeling with Ra-223, corroborates the use as a theragnostic agent for imaging and therapy of Metastatic Melanoma.
- MeSH
- alkylační protinádorové látky farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- dakarbazin farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- lékové transportní systémy MeSH
- melanom diagnóza farmakoterapie MeSH
- myši inbrední BALB C MeSH
- myši nahé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- radium farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- technecium farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- tkáňová distribuce MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Chirurgický výkon má kurativní potenciál u většiny pacientů s časným melanomem. Prognóza pacientů s vysoce rizikovým primárním melanomem nebo postižením spádových uzlin zůstává špatná. Vliv adjuvantního interferonu alfa na celkové přežití u této skupiny pacientů je velmi omezený. Nedávno publikované výsledky randomizovaných klinických studií III. fáze s imunoterapií - anti-PD-1 protilátky (nivolumab, pembrolizumab) a cílenou léčbou (dabrafenib + trametinib) jsou velmi slibné. Tyto nové léčebné modality jsou schopny významně snížit počet rekurencí. Nicméně je před námi plno nevyřešených otázek. Především nevíme, která léčba je lepší u BRAF mutovaného melanomu, zda cílená léčba, nebo imunoterapie. Pro přesnější výběr opravdu rizikových pacientů a volbu optimální léčebné metody potřebujeme znát spolehlivé biomarkery nádorové progrese a prognózy. Důležitou roli při rozhodování bude hrát profil nežádoucích účinků léčby a preference pacienta.
Surgical excision is the curative treatment in most cases of early cutaneous melanoma. Prognosis of patients with high-risk primary melanoma or with nodal involvement remains poor. Impact of adjuvant interferon alfa on overall survival is limited. The recently published results from the randomized phase III trials with immunotherapy - anti-PD-1 antibodies (nivolumab, pembrolizumab) and with targeted therapy (dabrafenib + trametinib) are very promising. These new adjuvant treatment modalities are able significantly reduce the rate of disease recurrence. However, there are many unresolved questions. Especially, we do not know what is better in BRAF mutant melanoma, if targeted therapy or modern immunotherapy? We need reliable biomarkers of tumor progression and prognosis for better selection really high-risk patients and the optimal type of adjuvant treatment. The side effect profile of treatment and patient preference will play an important role in decision-making process.
- Klíčová slova
- pembrolizumab,
- MeSH
- adjuvantní chemoterapie * MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- imunoterapie MeSH
- ipilimumab aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- melanom * farmakoterapie MeSH
- nivolumab aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Východiska: V současné době neexistuje žádná léčba, kterou lze jednoznačně doporučit v indikaci léčby pokročilého melanomu další, tj. 2. nebo 3. linie po selhání moderní imunoterapie a/nebo cílené léčby. Jednou z možností je chemoterapie, jejíž úloha je ale jak z důvodu špatných historických zkušeností, tak z důvodu nedostatku důkazů o účinnosti po předchozí léčbě novodobými preparáty zpochybňována. Soubor pacientů a metody: Na našem pracovišti se nám podařilo shromáždit soubor 23 pacientů s pokročilým kožním melanomem, u kterých došlo v letech 2017–2023 k selhání moderní systémové léčby na bázi imunoterapie anti-PD-1 protilátkou nebo k selhání cílené léčby BRAFi (+MEKi). U všech těchto pacientů byla následně indikována monochemoterapie dakarbazinem. Léčebný efekt byl hodnocen podle kritérií RECIST/iRECIST a máme k dispozici i data o přežití u všech pacientů. Výsledky: V našem souboru jsme prokázali velmi častý výskyt léčebných odpovědí (3× kompletní remise, 6× parciální remise, četnost léčebných odpovědí 39 %, 2× stabilní onemocnění), a také dlouhou dobou jejich trvání. Celkové přežití od zahájení terapie 2., resp. 3. linie dakarbazinem v tomto souboru činí 14,7 měsíce a doba do progrese 9,3 měsíce. V případech, kdy bylo dosaženo klinického benefitu (kompletní remise, parciální remise nebo stabilní onemocnění – 11×, 48 %) pak činí hodnoty přežití bez progrese 16,4 měsíce a celkové přežití 23,3 měsíce. Závěr: Tyto skvělé výsledky ukazují, že úlohu chemoterapie v této indikaci nelze zpochybňovat. Zároveň také vyvolávají otázky, čím jsou tyto až neočekávatelně dobré výsledky způsobeny a zda např. předchozí imunoterapie nemá senzibilizační a potenciační efekt pro následnou chemoterapii.
Background: Currently, there is no standard option that can be routinely recommended for the treatment of advanced melanoma after failure of modern immunotherapy and/or targeted therapy. Chemotherapy is an option, but its role is considered to be questionable. These doubts are based on historical experiences with chemotherapy, however, there is a lack of evidence of chemotherapy effectiveness after previous treatment with modern systemic therapy. Patients and methods: At our institution, we managed to collect a set of 23 patients with advanced cutaneous melanoma who failed modern systemic treatment based on anti-PD-1 antibody immunotherapy or after failure of BRAFi (+MEKi) targeted treatments in the years 2017–2023. Dacarbazine monochemotherapy was indicated as further line systemic treatment for all these patients. The treatment effect was evaluated according to the RECIST/iRECIST criteria, and we also earned survival data for all patients. Results: In our group, we observed substantial treatment response rate (complete remission 3times, partial remission 6times, response rate 39 %, stable disease twice), as well as long duration of those responses. Overall survival from the start of the therapy on second- or third-line dacarbazine in this group was 14.7 months and progression free survival was 9.3 months. In cases where a clinical benefit was achieved (complete remission, partial remission, or stable disease – 11times, 48%), the progression-free survival and overall survival values are 16.4 and 23.3 months respectively. Conclusion: These excellent results show that the role of chemotherapy in this indication should not be doubted. Obviously, this raises questions about the reasons why these unexpectedly good results were achieved. We should seriously consider the possibility that previous immunotherapy does have a sensitizing and potentiating effect for subsequent chemotherapy.
Targeted therapies of melanoma are of urgent need considering the resistance of this aggressive type of cancer to chemotherapeutics. The voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1)-hexokinase-II (HK-II) complex is an emerging target for novel anticancer therapies based on induced mitochondria-mediated apoptosis. The low cell membrane permeability of the anticancer 12-mer peptide N-Ter (RDVFTKGYGFGL) derived from the N-terminal fragment of the VDAC1 protein impedes the intracellular targeting. Here, novel multiblock VDAC1-derived cationic amphiphilic peptides (referred to as Pal-N-Ter-TAT, pFL-N-Ter-TAT, and Pal-pFL-N-Ter-TAT) are designed with a self-assembly propensity and cell-penetrating properties. The created multiblock amphiphilic peptides of partial α-helical conformations form nanoparticles of ellipsoid-like shapes and are characterized by enhanced cellular uptake. The amphiphilic peptides can target mitochondria and dissociate the VDAC1-HK-II complex at the outer mitochondrial membrane, which result in mitochondria-mediated apoptosis. The latter is associated with decrease of the mitochondrial membrane potential, cytochrome c release, and changes of the expression levels of the apoptotic proteins in A375 melanoma cells. Importantly, the mitochondrial VDAC1-derived amphiphilic peptides have a comparable IC50 value for melanoma cells to a small-molecule drug, sorafenib, which has been previously used in clinical trials for melanoma. These results demonstrate the potential of the designed peptide constructs for efficient melanoma inhibition.
- MeSH
- apoptóza účinky léků MeSH
- hexokinasa metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- membránový potenciál mitochondrií účinky léků MeSH
- mitochondriální membrány účinky léků MeSH
- mitochondrie účinky léků MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- napětím ovládaný aniontový kanál 1 metabolismus MeSH
- peptidy farmakologie MeSH
- povrchově aktivní látky farmakologie MeSH
- protinádorové látky farmakologie MeSH
- sekvence aminokyselin MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Autoři popisují klinický případ pacientky s metastazujícím melanomem, u níž se v samém počátku cílené léčby enkorafenibem a binimetinibem objevila oční toxicita ve formě bilaterálního odloučení zevních vrstev sítnice. Subjektivní obtíže se zrakem odezněly do 2 měsíců a kontrolní OCT potvrdilo reparaci odloučení. Cílená léčba dabrafenibem a trametinibem v další linii léčby nevykázala příznaky oční toxicity. Diskutována je oční toxicita cílené léčby u melanomu, její typy, závažnost a management. Při každé návštěvě pacienta léčeného cílenou léčbou BRAF a MEK inhibitorem byl měl být pacient tázán na subjektivní obtíže se zrakem. Pro včasnou a správnou diagnostiku oční toxicity je nutná úzká spolupráce se specialistou v oboru oftalmologie.
The authors describe a clinical case of a patient with metastatic melanoma treated with the targeted therapy by encorafenib and binimetinib. In the very beginning of the treatment, the ocular toxicity in the form of the bilateral detachment of the outer retinal layers was detected. Subjective symptoms disappeared in 2 months and follow-up OCT confirmed the restoration of the detachment. The targeted therapy with dabrafenib and trametinib in the subsequent line of the treatment was not complicated by the symptoms of the ocular toxicity. The article discusses the ocular toxicity of the targeted therapy in melanoma, its types, grading, and management. During each patient's visit in case the patient is treated with the targeted therapy by BRAF and MEK inhibitor, the patient should be asked about any subjective vision impairment. The close cooperation with the ophthalmology specialist is crucial for the early and correct diagnosis of the ocular toxicity.
- MeSH
- cílená molekulární terapie škodlivé účinky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- melanom * diagnóza farmakoterapie MeSH
- mitogenem aktivované proteinkinasy kinas antagonisté a inhibitory škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- nemoci retiny diagnóza terapie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- optická koherentní tomografie MeSH
- protinádorové látky aplikace a dávkování terapeutické užití toxicita MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- protoonkogenní proteiny B-Raf antagonisté a inhibitory aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- toxická neuropatie zrakového nervu diagnóza veterinární MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
