The ALF transcription factor paralogs, AFF1, AFF2, AFF3, and AFF4, are components of the transcriptional super elongation complex that regulates expression of genes involved in neurogenesis and development. We describe an autosomal dominant disorder associated with de novo missense variants in the degron of AFF3, a nine amino acid sequence important for its binding to ubiquitin ligase, or with de novo deletions of this region. The sixteen affected individuals we identified, along with two previously reported individuals, present with a recognizable pattern of anomalies, which we named KINSSHIP syndrome (KI for horseshoe kidney, NS for Nievergelt/Savarirayan type of mesomelic dysplasia, S for seizures, H for hypertrichosis, I for intellectual disability, and P for pulmonary involvement), partially overlapping the AFF4-associated CHOPS syndrome. Whereas homozygous Aff3 knockout mice display skeletal anomalies, kidney defects, brain malformations, and neurological anomalies, knockin animals modeling one of the microdeletions and the most common of the missense variants identified in affected individuals presented with lower mesomelic limb deformities like KINSSHIP-affected individuals and early lethality, respectively. Overexpression of AFF3 in zebrafish resulted in body axis anomalies, providing some support for the pathological effect of increased amount of AFF3. The only partial phenotypic overlap of AFF3- and AFF4-associated syndromes and the previously published transcriptome analyses of ALF transcription factors suggest that these factors are not redundant and each contributes uniquely to proper development.
- MeSH
- dánio pruhované genetika MeSH
- dítě MeSH
- epilepsie komplikace genetika MeSH
- fenotyp MeSH
- frekvence genu MeSH
- fúze ledvin genetika MeSH
- jaderné proteiny chemie nedostatek genetika MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mentální retardace genetika MeSH
- missense mutace * MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- molekulární evoluce MeSH
- molekulární modely MeSH
- myši MeSH
- nemoci mozku etiologie genetika MeSH
- osteochondrodysplazie genetika MeSH
- předškolní dítě MeSH
- sekvence aminokyselin MeSH
- stabilita proteinů MeSH
- syndrom MeSH
- transkripční elongační faktory chemie genetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Aplikace masivního paralelního sekvenování v oblasti onemocnění skeletu urychlila objevy genetických defektů u mnoha těchto nemocí. To také vedlo k vymezení nových klinických jednotek a identifikaci genů a drah, které dosud se skeletálními nemocemi nebyly spojovány. Tento rychlý pokrok podnítil Nosologický výbor Mezinárodní společnosti pro skeletální dysplazie revidovat a aktualizovat poslední (2015) verzi Nosologie a klasifikace genetických onemocnění skeletu. Tato nejnovější a desátá verze Nosologie zahrnuje 461 různých nemocí, které jsou klasifikovány do 42 skupin na základě jejich klinických, radiologických a/nebo molekulárních fenotypů. Je pozoruhodné, že patogenní varianty ve 437 různých genech byly nalezeny u425/461 (92 %) těchto nemocí. Poskytnutím referenčního seznamu jednotlivých jednotek a jejich příčinných genů by Nosologie měla pomoci klinikům dosáhnout přesné diagnózy u jejich pacientů a pomoci vědcům pokročit ve výzkumu kosterní biologie.
Osteoblastic differentiation is a multistep process characterized by osteogenic induction of mesenchymal stem cells, which then differentiate into proliferative pre-osteoblasts that produce copious amounts of extracellular matrix, followed by stiffening of the extracellular matrix, and matrix mineralization by hydroxylapatite deposition. Although these processes have been well characterized biologically, a detailed transcriptional analysis of murine primary calvaria osteoblast differentiation based on RNA sequencing (RNA-seq) analyses has not previously been reported. Here, we used RNA-seq to obtain expression values of 29,148 genes at four time points as murine primary calvaria osteoblasts differentiate in vitro until onset of mineralization was clearly detectable by microscopic inspection. Expression of marker genes confirmed osteogenic differentiation. We explored differential expression of 1386 protein-coding genes using unsupervised clustering and GO analyses. 100 differentially expressed lncRNAs were investigated by co-expression with protein-coding genes that are localized within the same topologically associated domain. Additionally, we monitored expression of 237 genes that are silent or active at distinct time points and compared differential exon usage. Our data represent an in-depth profiling of murine primary calvaria osteoblast differentiation by RNA-seq and contribute to our understanding of genetic regulation of this key process in osteoblast biology.
- MeSH
- alternativní sestřih MeSH
- buněčná diferenciace genetika MeSH
- kultivované buňky MeSH
- lebka fyziologie MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- osteoblasty fyziologie MeSH
- osteogeneze genetika MeSH
- RNA analýza MeSH
- stanovení celkové genové exprese MeSH
- transkriptom genetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
The cutis laxa syndromes are multisystem disorders that share loose redundant inelastic and wrinkled skin as a common hallmark clinical feature. The underlying molecular defects are heterogeneous and 13 different genes have been involved until now, all of them being implicated in elastic fiber assembly. We provide here molecular and clinical characterization of three unrelated patients with a very rare phenotype associating cutis laxa, facial dysmorphism, severe growth retardation, hyperostotic skeletal dysplasia, and intellectual disability. This disorder called Lenz-Majewski syndrome (LMS) is associated with gain of function mutations in PTDSS1, encoding an enzyme involved in phospholipid biosynthesis. This report illustrates that LMS is an unequivocal cutis laxa syndrome and expands the clinical and molecular spectrum of this group of disorders. In the neonatal period, brachydactyly and facial dysmorphism are two early distinctive signs, later followed by intellectual disability and hyperostotic skeletal dysplasia with severe dwarfism allowing differentiation of this condition from other cutis laxa phenotypes. Further studies are needed to understand the link between PTDSS1 and extra cellular matrix assembly.
- MeSH
- alely MeSH
- cutis laxa diagnóza genetika MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- exony MeSH
- faciální stigmatizace MeSH
- fenotyp * MeSH
- genetické asociační studie MeSH
- genotyp MeSH
- hyperostóza diagnóza genetika MeSH
- lidé MeSH
- mutace * MeSH
- předškolní dítě MeSH
- rentgendiagnostika MeSH
- transferasy dusíkatých skupin genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- genetické nemoci vrozené klasifikace MeSH
- lidé MeSH
- nemoci kostí * genetika klasifikace MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Genetické poruchy, postihující kostní systém nastávají odchylkami komplikovaných dějů kosterního vývoje, růstu a homeostázy a svou pestrostí zůstávají diagnostickou výzvou. Nosologie a klasifikace genetických kostních poruch podává přehled uznaných diagnostických jednotek a skupin podle klinických a radiologických projevů a molekulární patogenezy. Jejím záměrem je, poskytnout genetickým, pediatrickým a radiologickým oborům seznam uznávaných genetických poruch, jež by usnadnila diagnostiku jednotlivých případů a vyhranění nových poruch při přemosťování kontaktů mezi kliniky a vědci, pracujícími na poli kostní biologie. Do revize roku 2010 bylo zařazeno 456 jednotek, rozložených do 40 skupin, definovaných molekulárními,biochemickými a radiologickými hledisky. Z těchto stavů bylo 316 spojeno s mutacemi jednoho nebo více z 226 různých genů, v rozmezí „běžných“, opakujících se mutací až po jakési „soukromé“, jež byly nalezeny v jednotlivých rodinách, nebo u jednotlivců. Nosologie je proto hybridem, zahrnujícím seznam klinicky definovaných chorob, čekajících na molekulární vysvětlení a záznamem v databázi, komentujícím spektrum změn, jež jsou vyvolány mutací daného genu. Nosologie by měla být užitečná pro diagnostiku nemocných s geneticky podmíněnými kosterními poruchami, zejména v očekávání přívalu informací, jež poskytnou nové technologie k definování klinických jednotek a nových poruch a v tom, že poskytne přehled už zavedených nosologických jednotek; vědeckým pracovníkům pak tím, že informuje o klinických korelacích genů, proteinů a dějů, odehrávajících se v kostní biologii.
We identified loss-of-function mutations in ATP6V0A2, encoding the a2 subunit of the V-type H+ ATPase, in several families with autosomal recessive cutis laxa type II or wrinkly skin syndrome. The mutations result in abnormal glycosylation of serum proteins (CDG-II) and cause an impairment of Golgi trafficking in fibroblasts from affected individuals. These results indicate that the a2 subunit of the proton pump has an important role in Golgi function.
- MeSH
- cutis laxa * genetika metabolismus MeSH
- glykosylace MeSH
- Golgiho aparát MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- protonové ATPasy * genetika MeSH
- Check Tag
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Czech dysplasia (OMIM 609162) is a recently delineated COL2A1 disorder characterized by early-onset progressive pseudorheumatoid arthritis, platyspondyly, short third and fourth metatarsals, normal height, and the absence of ophthalmological problems or cleft palate. Czech dysplasia is caused by a specific missense mutation (R275C, c.823C > T) in the triple helical domain of the COL2A1 gene. We report on a large family with 11 patients with typical Czech dysplasia and sensorineural hearing loss. Hearing loss has hitherto not been considered as a major manifestation of Czech dysplasia. Mutation analysis documented the COL2A1 c.823C > T (R275C) mutation in all affected individuals. Thus, Czech dysplasia is possibly caused exclusively by the R275C mutation, which is a unique situation among the COL2A1 disorders. The family provides further evidence for the remarkably uniform manifestation of the clinical and radiological abnormalities and adds hearing loss to the list of major anomalies of Czech dysplasia.
- MeSH
- dítě MeSH
- dominantní geny MeSH
- dospělí MeSH
- fenotyp MeSH
- kolagen typ II genetika MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- missense mutace * MeSH
- mladiství MeSH
- percepční nedoslýchavost genetika MeSH
- předškolní dítě MeSH
- rodokmen MeSH
- senioři MeSH
- syndrom MeSH
- vývojové onemocnění kostí genetika patologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- kazuistiky MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
