Léčba chronické lymfocytární leukemie (CLL) se díky inhibitorům signálních drah stává výrazně efektivnější. Přestože řada pacientů dosahuje excelentní léčebné odpovědi, cílení nových léků na maligní buňku není absolutní, a proto se setkáváme s celou řadou jejich vedlejších účinků. Se zavedením inhibitorů Brutonovy tyrozinkinázy (BTKi) první generace vzrostly obavy z rizika kardiovasku­lárních (KV) nežádoucích účinků, včetně fibrilace síní (FS), arteriální hypertenze (HN) a srdečního selhání. U BTKi druhé a třetí generace jsou KV rizika nižší, ovšem údaje jsou limitovány kratším časem pozorování. Ukazuje se, že léčba některými BTKi může u rizikových pacientů průběh kardiovaskulárního onemocnění zhoršit, a proto je nezbytné před zahájením cílené léčby vyhodnotit jednotlivá rizika u každého pacienta, včetně anamnézy KV onemocnění, rizikových faktorů pro jejich vznik, elektrokardiogramu (EKG), případně echokardiografického vyšetření. U pacientů s vysokým KV rizikem a zvažovanou léčbou BTKi je vhodná multidisciplinární konzultace s upřednostněním selektivnějších BTKi druhé generace, jakými jsou akalabrutinib a zanubrutinib. Pacienti se srdečním selháním v anamnéze by obecně neměli léčbu BTKi podstoupit. Pacienti s anamnézou komorových arytmií by neměli být léčeni ibrutinibem, u léčby BTKi dalších generací není riziko komplikací spolehlivě známo. Pacienti léčení BTKi by měli být pravidelně sledováni stran rozvoje eventuálních KV komplikací, jako jsou srdeční selhání, arytmie nebo HN. Pro komplexní pohled jsou do přehledu nežádoucích kardiovaskulárních účinků zahrnuty všechny skupiny nejčastěji používaných inhibitorů signálních drah.

Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) is becoming more targeted and effective due to signaling pathway inhibitors. Although many patients achieve excellent treatment responses, targeting the malignant cell is not absolute and a variety of side effects are encountered. With the introduction of the first-generation Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTKi), there has been increasing concern about the risk of cardiovascular (CV) side effects, including atrial fibrillation (AF), hypertension (HTN) and heart failure. With second and third generation BTKi, CV risks are lower, but data are limited by shorter observation. It has been shown that treatment with some BTKi may worsen the course of CV disease in at-risk patients, and therefore it is essential to evaluate the individual risks in each patient, including CV disease history, risk factors and electrocardiogram (ECG) before starting targeted therapy. In patients at high CV risk and being considered for BTKi therapy, multidisciplinary consultation is appropriate, with preference for more selective BTKi, including acalabrutinib and zanubrutinib. Patients with a history of heart failure should generally avoid BTKi therapy. Patients with a history of ventricular arrhythmias should not be treated with ibrutinib; the risk of complications with next-generation BTKi therapy is not reliably known. Patients treated with BTKi should be regularly monitored for the development of potential CV complications such as heart failure, arrhythmias or hypertension. For a comprehensive view, all groups of the most commonly used signaling pathway inhibitors are included in the review of adverse cardiovascular effects.

• Klíčová slova
• ibrutinib, akalabrutinib,
• MeSH
• antitumorózní látky klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• kardiotoxicita * patofyziologie   prevence a kontrola   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Idelalisib (idela), a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, and ibrutinib, a Bruton tyrosine kinase inhibitor, were the first oral targeted agents approved for relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukaemia (CLL). However, no randomised trials of idelalisib plus rituximab (R-idela) versus ibrutinib have been conducted. Therefore, we performed a real-world retrospective analysis of patients with R/R CLL treated with R-idela (n = 171) or ibrutinib (n = 244). The median age was 70 versus 69 years, with a median of two previous lines. There was a trend towards higher tumour protein p53 (TP53) aberrations and complex karyotype in the R-idela group (53% vs. 44%, p = 0.093; 57% vs. 46%, p = 0.083). The median progression-free survival (PFS) was significantly longer with ibrutinib (40.5 vs. 22.0 months; p < 0.001); similarly to overall survival (OS; median 54.4 vs. 37.7 months, p = 0.04). In multivariate analysis, only PFS but not OS remained significantly different between the two agents. The most common reasons for treatment discontinuation included toxicity (R-idela, 39.8%; ibrutinib, 22.5%) and CLL progression (27.5% vs. 11.1%). In conclusion, our data show significantly better efficacy and tolerability of ibrutinib over R-idela in patients with R/R CLL treated in routine practice. The R-idela regimen may still be considered a reasonable option in highly selected patients without a suitable treatment alternative.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * MeSH
• lidé MeSH
• recidiva MeSH
• registrace MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• rituximab MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) have a high risk of poor outcomes related to coronavirus disease 2019 (COVID-19). This multicenter cohort study evaluated the impact of COVID-19 infection on the population of CLL patients in the Czech Republic. Between March 2020 and May 2021, 341 patients (237 males) with CLL and COVID-19 disease were identified. The median age was 69 years (range 38-91). Out of the 214 (63%) patients with the history of therapy for CLL, 97 (45%) were receiving CLL-directed treatment at diagnosis of COVID-19: 29% Bruton tyrosine kinase inhibitor (BTKi), 16% chemoimmunotherapy (CIT), 11% Bcl-2 inhibitor, and 4% phosphoinositide 3-kinase inhibitor. Regarding the severity of COVID-19, 60% pts required admission to the hospital, 21% pts were admitted to the intensive care unit (ICU), and 12% received invasive mechanical ventilation. The overall case fatality rate was 28%. Major comorbidities, age over 72, male gender, CLL treatment in history, CLL-directed treatment at COVID-19 diagnosis were associated with increased risk of death. Of note, concurrent therapy with BTKi compared to CIT was not associated with better outcome of COVID-19.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   epidemiologie   MeSH
• COVID-19 * komplikace   MeSH
• dospělí MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• testování na COVID-19 MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

S příchodem nových léčebných molekul a jejich kombinací, s potenciálem eradikace maligních buněk z periferní krve a tkání došlo k posunu i v léčbě chronické lymfocytární leukemie. Hodnocení léčebné odpovědi na molekulární úrovni proto nabývá na důležitosti, a jak se postupně ukazuje, je spolehlivým prediktorem trvání léčebné odpovědi a celkové prognózy pacienta. Správné načasování individuální délky léčby je vhodné hned v několika aspektech, a to jak ze zdravotního, tak z finančního hlediska.

The development of new therapeutic molecules and their combinations with the potential to eradicate malignant cells from peripheral blood and tissues has changed the approach to measuring treatment response in chronic lymphocytic leukemia. Therefore, the assessment of treatment response at the molecular level is becoming important and is gradually proving to be a reliable indicator of the duration of treatment response and overall patient prognosis. The correct timing of individual treatment duration is advisable in several aspects, both from a medical and financial point of view.

• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• polymerázová řetězová reakce MeSH
• prognóza MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• reziduální nádor * diagnóza   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Germline pathogenic ATM (ataxia-telangiectasia mutated) variants are associated with the risk of multiple cancers; however, genetic testing reveals a large number of ATM variants of uncertain significance (VUS). Here, we studied germline ATM variants occurring in a real-world cohort of 336 patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) and public cancer whole-exome/genome-sequencing datasets (445 CLL, 75 mantle cell lymphoma, 216 metastatic breast cancer, 140 lung cancer patients). We found that two-thirds of rare germline ATM variants are pathogenic (18%-50%) or VUS-predicted pathogenic (50%-82%), depending on cancer type and reaching a prevalence of up to 8%, and one-third are VUS-predicted benign. Patients with both pathogenic and VUS-predicted pathogenic variants, all heterozygous, mostly missense, are more predisposed to biallelic ATM inactivation by acquiring deletion (del)11q than patients without these variants, similar to patients with somatic ATM variants. A functional assay of ATM activity in primary CLL cells proved that VUS-predicted pathogenic ATM variants partially reduce ATM activity and concurrent del(11q) leads to complete loss of ATM activity. The rare germline variants were associated with reduced progression-free survival in CLL on novel agents, comparable to somatic ATM or TP53 disruptions. Our results highlight the need to determine the pathogenicity of VUS in clinically relevant genes such as ATM.

• MeSH
• ATM protein * genetika   MeSH
• chronická lymfatická leukemie * genetika   MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk genetika   MeSH
• nádory prsu * genetika   MeSH
• zárodečné mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• MeSH
• hematologie * MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• Publikační typ
• zprávy MeSH

• Klíčová slova
• venetoklax, Akalabrutinib, ibrutinib, FLUDARABIN,
• MeSH
• bendamustin hydrochlorid MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• cyklofosfamid MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky MeSH
• piperidiny MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• rituximab MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is a genetically, morphologically and phenotypically heterogeneous chronic disease with clinical variability between patients. Whether the significant heterogeneity of cell size within the CLL population contributes to the heterogeneous features of this disease has not been investigated. The present study aimed to characterise the phenotypic and functional properties of two subpopulations of typical CLL cells that differ in cell size: small (s-CLL) and large (l-CLL) CLL cells delineated by forward scatter cytometry. The s-CLL cells were characterised by the CD5lowCXCR4hi phenotype, while the l-CLL cells were characterised by the CD5hiCXCR4dim phenotype and indicated a higher expression of CXCR3, CD20, CD38 and HLA-DR. The l-CLL cells displayed higher migration activity towards CXCL12, a tendency towards a higher proliferation rate and an increased capacity to produce IgM in the presence of CpG compared with s-CLL cells. When stimulated with CpG and CXCL12, l-CLL cells were characterised by a higher polarisation phenotype and motility than s-CLL cells. Our study revealed that the differences in CLL cell size reflected their activation status, polarisation and migratory abilities. Our data provide evidence of the importance of cell-size heterogeneity within a CLL pool and the dynamics of cell-size changes for disease pathogenesis, thus deserving further investigation.

• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Most patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL) are nowadays diagnosed without any symptoms and do not require therapy. A prognostic score identifying patients within this large group who are at high risk of disease progression would be highly beneficial. The recently published International Prognostic Score for Early asymptomatic patients (IPS-E) uses combination of absolute lymphocyte count (ALC) >15 × 109 /l, palpable lymphadenopathy, and unmutated immunoglobulin heavy-chain variable-region (IGHV) gene to predict the time to first-line therapy (TTFT). Patients at low, intermediate, and high risk had estimated 5-year TTFT of 8%, 28%, and 61%. We performed an external validation of the IPS-E score using an unselected, consecutive group of 130 Binet A patients. The 5-year TTFT was 11%, 36%, and 78% (C-statistic 0·74). Furthermore, we propose an alternative system (AIPS-E) using cytogenetic aberrations instead of palpable lymphadenopathy. This system yielded 5-year TTFT of 14%, 40%, and 72%. These results were externally validated in 388 Binet A patients from five Czech centres; the 5-year TTFT was 16%, 37%, and 80% (C-statistic 0·74). In conclusion, we have successfully validated the IPS-E score for patients with early stage CLL. In addition, we propose a modified scoring system, the AIPS-E, combining IGHV, fluorescence in situ hybridisation, and ALC.

• MeSH
• čas zasáhnout při rozvinutí nemoci statistika a číselné údaje   MeSH
• chromozomální aberace statistika a číselné údaje   MeSH
• chronická lymfatická leukemie krev   diagnóza   mortalita   patologie   MeSH
• geny pro těžké řetězce imunoglobulinů genetika   MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční metody   MeSH
• kohortové studie MeSH
• lidé MeSH
• lymfadenopatie diagnóza   MeSH
• palpace metody   MeSH
• počet lymfocytů metody   MeSH
• prognóza MeSH
• progrese nemoci MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů metody   MeSH
• výzkumný projekt trendy   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH