Moderní medicína klade velký důraz nejen na účinnost, ale zejména na bezpečnost léčby. Společným nedostatkem antikoagulancií blokujících společnou cestu koagulační kaskády (inhibitorů trombinu, inhibitorů faktoru Xa či antivitaminů K) je zvýšené riziko klinicky významného krvácení. Přichází nová strategie zaměřená na inhibici vnitřní cesty koagulační kaskády, konkrétně na inhibici syntézy či blokádu funkce faktoru XI/XIa. Tato cesta je slibná, neboť k nejčastějším indikacím antikoagulancií patří aktivace hemostázy kontaktem (navozená např. polyfosfáty na povrchu aktivovaných trombocytů či kontaktem s negativním elektrostatickým povrchem) či reparačně-zánětlivými pochody (zejm. vlákny extracelulárně uvolněné DNA z neutrofilních leukocytů – NET či řadou cytokinů). Podmínkou aktivace této vnitřní cesty koagulace je stagnace krve umožňující dosažení účinné lokální koncentrace enzymů koagulační kaskády. Těmto podmínkám odpovídají dvě nejčastější indikace antikoagulační léčby – prevence tromboembolických příhod provázejících fibrilaci síní či profylaxe a léčba tromboembolické nemoci. Zachování aktivní vnější cesty koagulace pak umožní zachování hemostázy při poškození cévní stěny, tedy např. při poškození sliznic, při úrazech či operačních zákrocích. Typy léčiv prověřované při inhibici faktoru XI/XIa demonstrují současný posun možností farmakologické intervence. Vedle klasických léčiv s malou molekulou (např. asundexian, milvexian) jsou vyvíjeny monoklonální protilátky (např. abelacimab, osocimab) či inhibující oligonukleotidy (např. fesomersen). Řada těchto léčiv má ukončeny časné fáze klinického hodnocení a v řadě indikací (profylaxe tromboembolické nemoci po ortopedických zákrocích, v rámci prevence tromboembolických příhod při fibrilaci síní či v indikaci sekundární prevence po infarktu myokardu či iktu) probíhají poslední předregistrační fáze hodnocení.
Modern medicine places great emphasis not only on the efficacy but especially on the safety of the treatment. A common deficiency of anticoagulants inhibitingg the common pathway of the coagulation cascade (thrombin inhibitors, factor Xa inhibitors or antivitamins K) is an increased risk of clinically significant bleeding. A new strategy is being developed to inhibit the intrinsic pathway of the coagulation cascade, specifically to inhibit the synthesis or block the function of factor XI/XIa. This route is promising, as the most common indications of anticoagulants include activation of haemostasis by contact (induced e.g. by polyphosphates on the surface of activated platelets or by contact with a negative electrostatic surface) or by repair-inflammatory processes (especially by extracellularly released DNA fibres from neutrophilic leukocytes - NETs or by a number of cytokines). The condition for the activation of this intrinsic coagulation pathway is the stagnation of the blood, allowing the achievement of an effective local concentration of enzymes of the coagulation cascade. These conditions correspond to the two most common indications for anticoagulant therapy - prevention of thromboembolic events accompanying atrial fibrillation or prophylaxis and treatment of thromboembolic disease. Maintaining an active external coagulation pathway will then allow for the preservation of hemostasis in the event of damage to the vascular wall, e.g. damage to mucous membranes, injuries or surgeries. The types of drugs investigated in inhibition of factor XI/XIa demonstrate the current shift in pharmacological intervention options. In addition to classical small molecule drugs (e.g. asundexian, milvexian), monoclonal antibodies (e.g. abelacimab, osocimab) or oligonucleotide inhibitors (e.g. fesomersen) are being developed. A number of these drugs have completed the early phases of clinical trials, and in a number of indications (prophylaxis of thromboembolic disease after orthopaedic procedures, as part of the prevention of thromboembolic events in atrial fibrillation or in the indication of secondary prevention after myocardial infarction or stroke), the last preregistration phases of the trial are underway.
- MeSH
- antikoagulancia * aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- faktor IX antagonisté a inhibitory MeSH
- faktor IXa antagonisté a inhibitory MeSH
- hemokoagulace účinky léků MeSH
- hemostáza MeSH
- inhibitory koagulačních faktorů aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kardiovaskulární nemoci prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
BACKGROUND: Information on bleeding phenotype in nonsevere hemophilia may be used to determine target factor levels for prophylaxis or gene therapy in severe hemophilia. OBJECTIVES: To assess the association between endogenous factor level and bleeding phenotype in children with nonsevere (factor [F]VIII/FIX activity 1%-25%) hemophilia A (HA) and B without prophylaxis. METHODS: Data on annualized bleeding rate (ABR), annualized joint bleeding rate (AJBR), and onset of bleeding were extracted from the international PedNet cohort including children born since 2000. Mean ABR and AJBR were modeled and compared according to FVIII/FIX endogenous activity (1%-2%, 3%-5%, 6%-10%, 11%-15%, 16%-20%, and 21%-25%) using negative binomial regression. Onset of bleeding was analyzed using Kaplan-Meier survival curves. RESULTS: Eight hundred twenty-five children (40% with moderate hemophilia; 87% with HA) with median follow-up of 7.4 years/child were included. The median age at onset of bleeding and median bleeding rates changed with increasing endogenous activity. From endogenous FVIII 1% to 2% to 21% to 25%, the age at onset of bleeding changed from a median of 1.4 to 14.2 years, ABR from 1.6 to 0.1/y, and AJBR from 0.5 to 0.0/y. From endogenous FIX 1% to 2% to 16% to 25%, the onset of bleeding changed from a median of 1.7 to 6.1 years, ABR from 0.5 to 0.1/y, and AJBR from 0.1 to 0.0/y. The negative correlation between AJBR and factor level was most strongly pronounced up to a factor level of 6% in HA and hemophilia B. CONCLUSION: Endogenous factor activity of >5% was identified as a threshold to significantly lower joint bleeding rate, while FVIII levels >15% and FIX levels >10% were sufficient to achieve the goal of 0 bleeds in this pediatric cohort.
- MeSH
- dítě MeSH
- faktor IX * genetika MeSH
- faktor VIII * MeSH
- fenotyp * MeSH
- hemofilie A * krev diagnóza komplikace MeSH
- hemofilie B krev diagnóza genetika MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- kohortové studie MeSH
- kojenec MeSH
- krvácení * krev MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- předškolní dítě MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- věk při počátku nemoci MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- faktor IX terapeutické užití MeSH
- faktor VIII terapeutické užití MeSH
- genetická terapie metody škodlivé účinky trendy MeSH
- hemofilie A * farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- hemofilie B * farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- léky s prodlouženým účinkem MeSH
- lidé MeSH
- poločas MeSH
- schvalování léčiv MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Kvalita života a prognóza pacientů s hemofilií zaznamenává v posledních letech nebývalý posun. Stále přichází na trh nové léky, které umožňují hemofilikům v rámci profylaktické aplikace koncentráty faktorů VIII/IX předcházet krvácení, a tím současně zamezit vzniku nebo dalšímu rozvoji hemofilické artropatie. Nové přípravky v léčbě hemofilie umožňují pacientům žít zcela plnohodnotný život, což je patrné zejména u mladších hemofiliků. U starších pacientů s hemofilií nové léčebné možnosti, zejména formou terciární profylaxe nebo léčbou emicizumabem, mohou pomoci předcházet další progresi kloubního poškození, a tím i oddálit náročné ortopedické výkony. Mezi aktuální trendy v léčbě hemofílie se řadí léčba pomocí registrovaných přípravků s prodlouženým poločasem eliminace (extended half-life, EHL), individualizace léčby pomocí farmakokinetiky a léčba bispecifickou protilátkou emicizumabem, která je určena jak pro pacienty s těžkou hemofilií A s inhibitorem, tak pro pacienty s těžkou hemofilií A bez inhibitoru.
The quality of life and prognosis of patients with hemophilia have seen unprecedented advance in recent years. New medications are constantly coming to the market, which enable hemophiliacs to prevent bleedings as part of the prophylactic application of factor VIII/IX concentrates and simultaneously prevent the occurrence or further development of hemophilic arthropathy. New medications in hemophilia treatment allow patients to live a full life, which is especially noticeable in younger hemophiliacs. In elderly patients with hemophilia, new treatment options, especially in the form of tertiary prophylaxis or treatment with emicizumab, can help to prevent further progression of joint damage and thereby delay demanding orthopedic procedures. Current trends in treatment of hemophilia include treatment with registered concentrates with extended half-life (EHL), treatment individualization using pharmacokinetics and treatment with bispecific antibody emicizumab, which is intended for patients with severe hemophilia A with inhibitor and for patients with severe hemophilia A without inhibitor.
- Klíčová slova
- emicizumab,
- MeSH
- faktor IX terapeutické užití MeSH
- faktor VIII terapeutické užití MeSH
- hemofilie A * farmakoterapie MeSH
- hemofilie B * farmakoterapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- léky s prodlouženým účinkem terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- protilátky bispecifické aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- rekombinantní proteiny * aplikace a dávkování biosyntéza terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- faktor IX MeSH
- hemofilie B farmakoterapie MeSH
- krvácení prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- náhrada léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- Helimbra, Alprolix,
- MeSH
- faktor IX farmakologie terapeutické užití MeSH
- hemofilie A * farmakoterapie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- imunoglobuliny - Fc fragmenty farmakologie terapeutické užití MeSH
- krvácení prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- MeSH
- faktor IX MeSH
- faktor VIII MeSH
- hemofilie A * farmakoterapie MeSH
- lékařství * MeSH
- lidé MeSH
- poruchy pohlavních chromozomů * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
Hemofilie A a B jsou vzácná vrozená krvácivá onemocnění. Díky dostupnosti koagulačních faktorů VIII a IX mohou být u pacientů s hemofilií bez inhibitoru bezpečně prováděny operační a invazivní výkony. Cílem těchto doporučení je shrnutí zkušeností a doporučení pro zajištění operací včetně optimální aktivity faktorů VIII a IX, laboratorního monitorování a doby trvání substituční léčby po chirurgických výkonech. Zvláštní pozornost je věnována postupu u pacientů léčených bispecifickou monoklonální protilátkou emicizumabem.
Haemophilia A and B are rare congenital bleeding disorders. Invasive procedures and surgery can be performed safely in patients with haemophilia without inhibitors due to the availability of coagulation factors VIII and IX. The aim of these guidelines is to summarize experience and recommendations for treatment including optimal factors VIII/IX levels during surgery, laboratory monitoring and replacement treatment duration after these procedures. A special attention is drawn to the procedures in patiens being treated by the bispecific monoclonal antibody emicizumab.
- Klíčová slova
- emicizumab,
- MeSH
- chirurgie operační MeSH
- faktor IX aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- faktor VIII aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- hemofilie A * farmakoterapie komplikace MeSH
- hemofilie B * farmakoterapie komplikace MeSH
- krvácení prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- protilátky bispecifické aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
Léčba pacientů s hemofilií zaznamenala během posledních let nebývalý posun. Stále přicházejí na trh nové léky, které umožňují hemofilikům v rámci profylaktické aplikace rekombinantními koncentráty FVIII/FIX předcházet krvácení a tím současně zamezit vzniku nebo dalšímu rozvoji hemofilické artropatie. Nové přípravky v léčbě hemofilie umožňují pacientům žít zcela plnohodnotný život, což je patrné zejména u mladších hemofiliků. Samozřejmě, trochu jiná situace nastává u pacientů starších, kteří byli v minulosti léčeni „on demand“ a poškození jejich kloubů je již bohužel nevratné. Nicméně, i u těchto pacientů nové rekombinantní přípravky umožňují předcházet další progresi kloubního poškození, tím oddálit náročné ortopedické výkony s dlouhou rehabilitací a současně zabránit významnému finančnímu a osobnímu zatížení pacientů a zlepšit kvalitu jejich života. Spektrum rekombinantních koncentrátů zahrnuje čtyři generace přípravků. První generace přípravků přichází během výroby do styku s lidským albuminem, druhá generace s lidskými proteiny. Přípravky třetí generace během výroby nepřicházejí do styku s lidskými proteiny, přípravky čtvrté generace jsou již syntetizované lidskými embryonálními buňkami. Využití těchto nových přípravků je primárně u pacientů předtím neléčených plazmatickými přípravky FVIII/FIX, u pacientů HCV (hepatitis C virus) i HIV (human immunodeficiency virus) negativních, na druhou stranu jsou využity i v případě HIV i HCV pozitivních pacientů. Zcela nová situace nastává u pacientů s těžkou hemofilií A a inhibitorem, u kterých revoluční podkožní aplikace přípravkem emicizumab jedenkrát týdně zcela změnila život v jednoznačně pozitivním smyslu.
The treatment of patients with haemophilia has seen an unprecedented shift in recent years. New drugs are still on the market that allow haemophiliacs to prevent bleeding as part of the prophylactic use of recombinant FVIII / FIX concentrates, thereby preventing or developing haemophilia arthropathy. New products in the treatment of haemophilia allow patients to live a fully-fledged life, which is particularly evident in younger haemophiliacs. Of course, a slightly different situation occurs in elderly patients who have been treated on demand in the past and their joint damage is unfortunately irreversible. However, even in these patients, the new recombinant formulations allow to prevent further progression of joint damage and thereby allow them to delay demanding orthopedic procedures with long rehabilitation, while avoiding significant financial and personal burden on patients and improving their quality of life. The spectrum of recombinant concentrates comprises four generations of formulations. The first and second generation products come into contact with human albumin (1st generation) or human proteins during production (2nd generation). Preparations of the third generation no longer come into contact with human proteins during production, IV. generations are synthesized by human embryonic cells. The use of these new products is primarily in patients not previously treated with plasma FVIII / FIX, HCV (hepatitis C virus) and HIV (human immunodeficiency virus) negative patients, but also in HIV and HCV positive patients. A completely new situation occurs in patients with severe haemophilia A and an inhibitor, in whom revolutionary subcutaneous administration with emicizumab once a week has completely altered life in a clearly positive sense.
- MeSH
- faktor IX farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- faktor VIII farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- hemofilie A * farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- hemofilie B * farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- koagulační faktory farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- krvácení farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- poločas MeSH
- rekombinantní proteiny farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
