BACKGROUND AND PURPOSE: Although the amphiphilic nature of the widely used antithrombotic drug Ticagrelor is well known, it was never considered as a membranotropic agent capable of interacting with the lipid bilayer in a receptor-independent way. In this study, we investigated the influence of Ticagrelor on plasma membrane lipid order in platelets and if this modulates the potency of Ticagrelor at the P2Y12 receptor. EXPERIMENTAL APPROACH: We combined fluorescent in situ, in vitro and in silico approaches to probe the interactions between the plasma membrane of platelets and Ticagrelor. The influence of Ticagrelor on the lipid order of the platelet plasma membrane and large unilamellar vesicles was studied using the advanced fluorescent probe NR12S. Furthermore, the properties of model lipid bilayers in the presence of Ticagrelor were characterized by molecular dynamics simulations. Finally, the influence of an increased lipid order on the dose-response of platelets to Ticagrelor was studied. KEY RESULTS: Ticagrelor incorporates spontaneously into lipid bilayers and affects the lipid order of the membranes of model vesicles and isolated platelets, in a nontrivial composition and concentration-dependent manner. We showed that higher plasma membrane lipid order in platelets leads to a lower IC50 value for Ticagrelor. It is shown that membrane incorporation of Ticagrelor increases its potency at the P2Y12 receptor, by increasing the order of the platelet plasma membrane. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: A novel dual mechanism of Ticagrelor action is suggested that combines direct binding to P2Y12 receptor with simultaneous modulation of receptor-lipid microenvironment.

• MeSH
• buněčná membrána * účinky léků   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• lipidové dvojvrstvy metabolismus   MeSH
• membránové lipidy metabolismus   MeSH
• purinergní receptory P2Y - antagonisté farmakologie   chemie   MeSH
• purinergní receptory P2Y12 * metabolismus   účinky léků   MeSH
• simulace molekulární dynamiky MeSH
• ticagrelor * farmakologie   chemie   MeSH
• trombocyty * účinky léků   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

BACKGROUND: Various antiplatelet drugs are used following Acute Coronary Syndromes (ACS). Of them, adenosine diphosphate receptor P2Y12 inhibitors clopidogrel, prasugrel and ticagrelor are currently used for post-ACS long-term treatment. Although they act on the same receptor, they differ in pharmacodynamics and pharmacokinetics. Several enzymes and transporters involved in the metabolism of P2Y12 inhibitors show genetic variability with functional impact. This includes Pglycoprotein, carboxylesterase 1 and, most notably, CYP2C19 that is important in clopidogrel activation. Common gain-of-function or loss-of-function alleles of CYP2C19 gene are associated with lower or higher platelet reactivity that may impact clinical outcomes of clopidogrel treatment. Prasugrel is considered to be less dependent on CYP2C19 variability as it is also metabolized by other CYP450 isoforms. Some studies, however, showed the relevance of CYP2C19 variants for platelet reactivity during prasugrel treatment as well. Ticagrelor is metabolized mainly by CYP3A4, which does not show functionally relevant genetic variability. Its concentrations may be modified by the variants of Pglycoprotein gene ABCB1. While no substantial difference between the clinical efficacy of prasugrel and ticagrelor has been documented, both of them have been shown to be superior to clopidogrel in post-ACS treatment. This can be partially explained by lower variability at each step of their metabolism. It is probable that factors influencing the pharmacokinetics of both drugs, including genetic factors, may predict the clinical efficacy of antiplatelet treatment in personalized medicine. CONCLUSION: We summarize the pharmacokinetics and pharmacogenetics of P2Y12 inhibitors with respect to their clinical effects in post-myocardial infarction treatment.

• MeSH
• biotransformace genetika   MeSH
• cytochrom P-450 CYP3A genetika   metabolismus   MeSH
• cytochrom P450 CYP2C19 genetika   metabolismus   MeSH
• farmakogenomické varianty * MeSH
• infarkt myokardu krev   diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• inhibitory agregace trombocytů škodlivé účinky   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• klopidogrel škodlivé účinky   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• léková rezistence genetika   MeSH
• lidé MeSH
• P-glykoproteiny genetika   metabolismus   MeSH
• prasugrel hydrochlorid škodlivé účinky   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• purinergní receptory P2Y - antagonisté škodlivé účinky   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• purinergní receptory P2Y12 krev   účinky léků   MeSH
• ticagrelor škodlivé účinky   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• trombocyty účinky léků   metabolismus   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Antitrombotická léčba u pacientů s fibrilací síní, kteří podstupují perkutánní koronární intervenci s implantací stentu, je charakterizována potřebou duální protidestičkové léčby k prevenci trombózy stentu a zároveň antikoagulační terapie k prevenci tromboembolických příhod. Trojitá antitrombotická léčba je však spojena se zvýšeným rizikem krvácivých komplikací. RE‑DUAL PCI byla randomizovaná otevřená studie, která porovnávala duální antitrombotickou léčbu dabigatran etexilátem v dávce 110 mg nebo 150 mg dvakrát denně a inhibitorem P2Y12 s trojitou antitrombotickou léčbou warfarinem, inhibitorem P2Y12 a nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové. Primární cílový ukazatel studie, závažné a klinicky významné nezávažné krvácení, se vyskytl u 15,4 % pacientů ve skupině duální terapie s nižší dávkou dabigatranu ve srovnání s 26,9 % u odpovídající skupiny s trojitou terapií a u 20,2 % pacientů ve skupině duální léčby s vyšší dávkou dabigatranu ve srovnání s 25,7 % ve skupině s trojitou terapií. Výskyt složeného cílového ukazatele účinnosti (tromboembolické příhody, úmrtí a neplánované revaskularizace) byl v obou dabigatranových skupinách dohromady podobný jako ve skupině s trojnásobnou terapií (13,7 % vs. 13,4 %). U pacientů s fibrilací síní, kteří podstoupili koronární stentování, byla tedy ve srovnání s trojitou léčbou kombinace dabigatranu s inhibitorem P2Y12 bezpečnější z hlediska výskytu závažného krvácení. Incidence tromboembolických a ischemických příhod byla srovnatelná.

Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention with stent implantation is characterized by the need for dual antiplatelet therapy for prevention of stent thrombosis and simultaneous anticoagulant therapy for prevention of thromboembolic events. However, triple antithrombotic regimen is associated with elevated risk of bleeding complications. The RE‑DUAL PCI was randomized, open‑label trial comparing dual antithrombotic therapy with dabigatran etexilate (110 mg or 150 mg twice daily) and P2Y12 inhibitor (either clopidogrel or ticagrelor) with triple antithrombotic therapy with warfarin, P2Y12 inhibitor, and low‑dose aspirin. The primary end point of major or clinically relevant nonmajor bleeding event occurred in 15,4% of patients in dual‑therapy group with lower dose of dabigatran as compared to 26,9% in corresponding triple‑therapy group, and in 20,2% of patients in dual‑therapy group with higher dose of dabigatran as compared with 25,7% in the triple‑therapy group. The incidence of the composite efficacy end point of thromboembolic events, death, or unplanned revascularization was similar in the both dabigatran groups combined and triple‑therapy group (13,7% vs 13,4%). Therefore, among patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting, combination of dabigatran and P2Y12 inhibitor was safer than triple‑therapy in terms of serious bleeding complications. The incidence of thromboembolic and ischaemic events was comparable.

• MeSH
• antikoagulancia terapeutické užití   MeSH
• cévní mozková příhoda komplikace   prevence a kontrola   MeSH
• dabigatran * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• fibrilace síní * diagnóza   farmakoterapie   chirurgie   MeSH
• inhibitory agregace trombocytů klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   škodlivé účinky   využití   MeSH
• koronární angioplastika * metody   trendy   využití   MeSH
• krvácení farmakoterapie   komplikace   prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• purinergní receptory P2Y12 aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• warfarin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

OBJECTIVES: High platelet reactivity (HPR) was studied in patients presenting with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) due to stent thrombosis (ST) undergoing immediate percutaneous coronary intervention (PCI). BACKGROUND: HPR on P2Y12 inhibitors (HPR-ADP) is frequently observed in stable patients who have experienced ST. The HPR rates in patients presenting with ST for immediate PCI are unknown. METHODS: Consecutive patients presenting with definite ST were included in a multicenter ST registry. Platelet reactivity was measured before immediate PCI with the VerifyNow P2Y12 or Aspirin assay. RESULTS: Platelet reactivity was measured in 129 ST patients presenting with STEMI undergoing immediate PCI. HPR-ADP was observed in 76% of the patients, and HPR on aspirin (HPR-AA) was observed in 13% of the patients. HPR rates were similar in patients who were on maintenance P2Y12 inhibitor or aspirin since stent placement versus those without these medications. In addition, HPR-ADP was similar in patients loaded with a P2Y12 inhibitor shortly before immediate PCI versus those who were not. In contrast, HPR-AA trended to be lower in patients loaded with aspirin as compared with those not loaded. CONCLUSIONS: Approximately 3 out of 4 ST patients with STEMI undergoing immediate PCI had HPR-ADP, and 13% had HPR-AA. Whether patients were on maintenance antiplatelet therapy while developing ST or loaded with P2Y12 inhibitors shortly before undergoing immediate PCI had no influence on the HPR rates. This raises concerns that the majority of patients with ST have suboptimal platelet inhibition undergoing immediate PCI.

• MeSH
• adenosindifosfát krev   MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• časové faktory MeSH
• infarkt myokardu s elevacemi ST úseků krev   diagnostické zobrazování   etiologie   chirurgie   MeSH
• inhibitory agregace trombocytů škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• koronární angioplastika škodlivé účinky   přístrojové vybavení   MeSH
• koronární trombóza krev   diagnostické zobrazování   etiologie   prevence a kontrola   MeSH
• léková rezistence MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• purinergní receptory P2Y - antagonisté škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• purinergní receptory P2Y12 krev   účinky léků   MeSH
• recidiva MeSH
• registrace MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• stenty škodlivé účinky   MeSH
• trombocyty účinky léků   metabolismus   MeSH
• vyšetření funkce trombocytů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• pozorovací studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• srovnávací studie MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

Duální antiagregační léčba je spolu s koronární intervencí nejdůležitějším pilířem léčby akutního koronárního syndromu (AKS). Snižuje riziko časných i pozdních ischemických komplikací, cenou za to je ale zvýšené riziko krvácení. Po dlouhou dobu byly používanými léky clopidogrel s kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Dnes máme k dispozici také potentnější P2Y12 inhibitory prasugrel a ticagrelor, které jsou upřednostňovány před clopidogrelem ve všech doporučeních (s výjimkou nemocných s ischemickou chorobou srdeční po prodělané intervenci bez AKS). Mezi těmito léky existují farmakologické rozdíly, mají své známé kontraindikace a nebyly přímo porovnávány mezi sebou. Dle dostupných dat se jeví výhodné upřednostnit v různých klinických situacích u daného pacienta jiný lék, s ohledem na komorbidity, typ koronárního syndromu, stanovený postup a intenzitu léčby. Také zahájení terapie a její trvání se liší v individuálních případech. Tento článek podává ucelený souhrn vědeckých poznatků i zkušeností z klinické praxe o indikacích, výhodách a nevýhodách duální antiagregace s ASA a jednotlivými inhibitory P2Y12 destičkových receptorů.

Dual antiplatelet therapy (DAT) together with coronary intervention are the cornerstone of the treatment of acute coronary syndrom (ACS). DAT decreases both acute and late ischemic complications but, on contrary, increases the risk of bleeding. The combination of acetylsalicylic acid (ASA) and clopidogrel had been used for a long time. Recently we have been given more potent P2Y12 receptor inhibitors prasugrel and ticagrelor. Current guidelines prefer these drugs in majority of the patients over clopidogrel. There are differencies in farmacology of these drugs and specific contraindications but no head to head randomized clinical trials. Having reviewed the published data, one can postulate that our patients might profit from one drug over another when respecting their comorbidities, type of acute coronary syndrom, clinical manifestation, treatment strategy and intensity. For each individual patient, time of first dose administration of DAT as well as the duration of therapy may vary. In this review, we summarize scientific data available about P2Y12 inhibitors and share our clinical experience with indications, pros and cons of combinations of ASA and novel antiplatelet agents.

• Klíčová slova
• P2Y12 inhibitor, duální antiagregace,
• MeSH
• adenosin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• akutní koronární syndrom * farmakoterapie   MeSH
• angina pectoris MeSH
• Aspirin aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• diabetes mellitus MeSH
• infarkt myokardu s elevacemi ST úseků MeSH
• inhibitory agregace trombocytů * aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• komorbidita MeSH
• koronární bypass MeSH
• krvácení chemicky indukované   MeSH
• lidé MeSH
• purinergní receptory P2Y - antagonisté aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• purinergní receptory P2Y12 účinky léků   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• renální insuficience MeSH
• tiklopidin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• srovnávací studie MeSH

AIMS: Non-ST-elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS) is present in about 60-70% of patients admitted with acute coronary syndromes in clinical practice. This study provides a 'real-life' overview of NSTE-ACS patient characteristics, dual antiplatelet therapy clinical practice, and outcomes at both the time of discharge from hospital and up to 1-year post-discharge. METHODS AND RESULTS: A total of 10 registries (documenting 84 054 NSTE-ACS patients) provided data in a systematic manner on patient characteristics and outcomes for NSTE-ACS in general, and 6 of these (with 52 173 NSTE-ACS patients) also provided more specific data according to P2Y12 receptor inhibitor used. Unadjusted analyses were performed at the study level, and no formal meta-analysis was performed due to large heterogeneity between studies in the settings, patient characteristics, and outcome definitions. All-cause death rates across registries ranged from 0.76 to 4.79% in-hospital, from 1.61 to 6.65% at 30 days, from 3.66 to 7.16% at 180 days, and from 3.14 to 9.73% at 1 year. Major bleeding events were reported in up to 2.77% of patients while in hospital (in seven registries), up to 1.08% at 30 days (data from one registry only), and 2.06% at 1 year (one registry). CONCLUSIONS: There were substantial differences in the use of and patient selection for clopidogrel, prasugrel, and ticagrelor, which were associated with differences in short- and long-term ischaemic and bleeding events. In future registries, data collection should be performed in a more standardized way with respect to endpoints, definitions, and time points.

• MeSH
• akutní koronární syndrom farmakoterapie   mortalita   MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory agregace trombocytů škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• ischemie etiologie   prevence a kontrola   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• krvácení chemicky indukované   epidemiologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• purinergní receptory P2Y - antagonisté škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• purinergní receptory P2Y12 * MeSH
• registrace MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• výběr pacientů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

AIMS: Among acute coronary syndromes (ACS), ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) has the most severe early clinical course. We aimed to describe the effectiveness and safety of P2Y12 receptor inhibitors in patients with STEMI based on the data from contemporary European ACS registries. METHODS AND RESULTS: Twelve registries provided data in a systematic manner on outcomes in STEMI patients overall, and seven of these also provided data for P2Y12 receptor inhibitor-based dual antiplatelet therapy. The registries were heterogeneous in terms of site, patient, and treatment selection, as well as in definition of endpoints (e.g. bleeding events). All-cause death rates based on the data from 84 299 patients (9612 patients on prasugrel, 11 492 on ticagrelor, and 27 824 on clopidogrel) ranged between 0.49 and 6.68% in-hospital, between 3.07 and 7.95% at 30 days (reported in 6 registries), between 8.15 and 9.13% at 180 days, and between 2.41 and 9.58% at 1 year (5 registries). Major bleeding rates were 0.09-3.55% in-hospital (8 registries), 0.09-1.65% at 30 days, and 1.96% at 1 year (only 1 registry). Fatal/life-threatening bleeding was rare occurring between 0.08 and 0.13% in-hospital (4 registries) and 1.96% at 1 year (1 registry). CONCLUSIONS: Real-world evidence from European contemporary registries shows that death, ischaemic events, and bleeding rates are lower than those reported in Phase III studies of P2Y12 inhibitors. Regarding individual P2Y12 inhibitors, patients on prasugrel, and, to a lesser degree, ticagrelor, had fewer ischaemic and bleeding events at all time points than clopidogrel-treated patients. These findings are partly related to the fact that the newer agents are used in younger and less ill patients.

• MeSH
• dospělí MeSH
• infarkt myokardu s elevacemi ST úseků komplikace   farmakoterapie   mortalita   MeSH
• ischemie mortalita   prevence a kontrola   MeSH
• krvácení chemicky indukované   epidemiologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• purinergní receptory P2Y - antagonisté škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• purinergní receptory P2Y12 účinky léků   MeSH
• registrace MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• stanovení cílového parametru MeSH
• výběr pacientů MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• multicentrická studie MeSH
• pozorovací studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Geografické názvy
• Evropa MeSH

• MeSH
• infarkt myokardu * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• inhibitory koagulačních faktorů * aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• purinergní receptory P2Y12 * účinky léků   MeSH
• sekundární prevence MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

OBJECTIVE: The present study aimed to compare characteristics related to selection of a P2Y₁₂ antagonist, investigate initiation of therapy with new-generation drugs, and identify predictors of high on-treatment platelet reactivity (HTPR) in patients with acute coronary syndrome treated with stent percutaneous coronary intervention (PCI). METHODS AND RESULTS: Data from 589 patients in the LAPCOR (Laboratory AntiPlatelet efficacy and Clinical Outcome Registry; ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02264912) registry was analyzed. P2Y₁₂ receptor antagonist efficacy was measured by VASP phosphorylation 24 ± 4 hours after a loading dose of clopidogrel (600 mg, N=407), prasugrel (60 mg, N=106), or ticagrelor (180 mg, N=76) and expressed by platelet reactivity index (PRI). HTPR was defined as PRI ≥50%. Patients treated with prasugrel were significantly younger and had significantly higher hemoglobin levels than those who received clopidogrel or ticagrelor, while chronic kidney disease was significantly more prevalent in the ticagrelor group. Almost all invasively managed patients given new-generation drugs received a loading dose after coronary angiography. Mean residual PRI and HTPR were significantly higher after clopidogrel (44.2 ± 23.1% and 42.2%, respectively) vs. prasugrel (17.7 ± 18.0% and 9.4%, respectively) or ticagrelor (18.8 ± 17.0% and 7.9%, respectively; all p<0.001). Among multiple variables tested, HTPR in patients treated with the new agents significantly related only to platelet count (p=0.014) and mean platelet volume (p=0.03). CONCLUSION: Safety is the most important aspect under consideration in choosing new agents for an individual patient. Other than platelet count and mean platelet volume, factors known as predictors of higher platelet reactivity, did not influence the efficacy of new-generation P2Y₁₂ receptor antagonists.

• MeSH
• adenosin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• akutní koronární syndrom farmakoterapie   MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• koronární angiografie metody   MeSH
• koronární angioplastika MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• počet trombocytů MeSH
• prasugrel hydrochlorid terapeutické užití   MeSH
• příjem pacientů MeSH
• prospektivní studie MeSH
• purinergní receptory P2Y - antagonisté chemie   MeSH
• purinergní receptory P2Y12 chemie   MeSH
• racionální návrh léčiv MeSH
• registrace MeSH
• senioři MeSH
• tiklopidin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• trombocyty účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• adenosin * MeSH
• akutní koronární syndrom * farmakoterapie   terapie   MeSH
• Aspirin aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• ischemická choroba srdeční prevence a kontrola   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• purinergní receptory P2Y - antagonisté aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• purinergní receptory P2Y12 účinky léků   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• revaskularizace myokardu MeSH
• senioři MeSH
• srovnávací výzkum účinnosti MeSH
• tiklopidin * antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH