Cannabidiol (CBD) is one of the principal constituents of Cannabis Sativa with no psychoactive properties. CBD is a promising neuroprotective compound bearing anti-inflammatory and antioxidant properties. However, considering its low solubility, CBD delivery to the retina represents an unresolved issue. The first aim was to investigate the potential neuroprotective effects of CBD in an in vivo model of retinal excitotoxicity induced by α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA). Rats underwent intravitreal co-injection of AMPA (42 nmol) and CBD (10-4 M). The neuroprotective effect of CBD was investigated with histology and immunohistochemical evaluation of inflammatory and oxidative stress biomarkers. CBD reversed the AMPA-induced total retinal, inner nuclear layer and inner plexiform layer shrinkage and loss of amacrine cells. Moreover, CBD decreased the AMPA induced number of cleaved caspase-3, Iba-1 and nitrotyrosine (NT) positive cells. Based on this evidence, we developed a nanotechnological formulation of CBD to overcome critical issues related to its eye delivery. Particularly, nanostructured lipid carriers (NLC) loaded with CBD were prepared, optimized and characterized. Due to the optimal physicochemical characteristics, CBD-NLC3 has been selected and the in vitro release profile has been investigated. Additionally, CBD-NLC3 was topically administered to rats, and retinal CBD levels were determined. CBD-NLC3 formulation, after a single topical administration, efficiently delivered CBD in the retina (Cmax = 98 ± 25.9 ng/mg; Tmax = 60 min), showing a high translational value. In conclusion, these findings showed a good PD/PK profile of CBD warranting further pre-clinical and clinical evaluation of the new formulation for the treatment of retinal degenerative diseases.
- MeSH
- kanabidiol * farmakokinetika farmakologie aplikace a dávkování MeSH
- kaspasa 3 metabolismus MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- kyselina alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionová toxicita MeSH
- mikrofilamentové proteiny metabolismus MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- neuroprotektivní látky * farmakokinetika farmakologie aplikace a dávkování MeSH
- nosiče léků chemie MeSH
- oxidační stres účinky léků MeSH
- potkani Wistar MeSH
- proteiny vázající vápník MeSH
- retina * účinky léků metabolismus patologie MeSH
- tyrosin analogy a deriváty MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
INTRODUCTION: ND0612 is being investigated as a continuous, subcutaneous levodopa/carbidopa infusion, in combination with oral levodopa/carbidopa, for motor fluctuations in Parkinson's disease (PD). One-year data from the ongoing BeyoND study (NCT02726386) showed that the ND0612 regimen was safe and well tolerated and provided a sustained ≥2-h improvement in daily Good ON-time through 12 months of treatment. METHODS: We describe 3-year safety and efficacy outcomes for participants who completed 12 months of ND0612 treatment in the core study period and entered the extension phase. RESULTS: Of the 214 enrolled participants, 120 completed the core 1-year period, and 114 participants continued into the extension phase. Of these, 95/114 (83.3 %) completed 2 years and 77/114 (67.5 %) completed 3 years of study treatment. Key reasons for discontinuation were treatment-emergent adverse events (TEAEs) (n = 5 and n = 11 after 2 and 3 years, respectively) and withdrawal of consent (n = 9 and n = 5, respectively). TEAEs were reported by 105/114 (92.1 %) participants in Year 1, 77/114 (67.5 %) in Year 2, and 73/95 (76.8 %) in Year 3. While most participants experienced infusion site reactions, these led to discontinuation in only five participants during this extension. At Month 36, the mean reduction in OFF-time from baseline was 2.81 h and the increase in Good ON-time was 2.79 h. CONCLUSIONS: Three-year results from this open-label study support the long-term safety, tolerability, and efficacy of ND0612. For participants who entered the extension phase, the high rate of retention supports a favorable benefit-risk ratio of the ND0612 regimen for patients with PD experiencing motor fluctuations.
- MeSH
- antiparkinsonika * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- fixní kombinace léků * MeSH
- karbidopa * aplikace a dávkování MeSH
- levodopa * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- Parkinsonova nemoc * farmakoterapie MeSH
- senioři MeSH
- subkutánní infuze * MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- multicentrická studie MeSH
AIM OF STUDY: To determine whether a high dose of levodopa-carbidopa intestinal gel (LCIG), expressed as levodopa equivalent daily dose (LE daily dose), is a risk factor for acute polyneuropathy in patients treated with LCIG. CLINICAL RATIONALE FOR STUDY: Treatment with LCIG is an effective device-assisted therapy in the advanced stages of Parkinson's Disease (PD). Polyneuropathy is a well-known complication of PD treatment. Patients treated with oral levodopa usually suffer from sub-clinical or mild chronic sensory polyneuropathy. However, severe acute polyneuropathy occurs in patients treated with LCIG, which is causally related to the treatment and leads to its immediate discontinuation. The etiology is not yet clear, but some patients with acute polyneuropathy have been given high doses of LCIG. MATERIAL AND METHODS: A retrospective multicentre study of patients treated with LCIG was performed. Patients with acute polyneuropathy were subjected to a detailed analysis including statistical processing. RESULTS: Of 183 patients treated with LCIG in seven centres, six patients (five females, median age 63 years) developed acute polyneuropathy with LCIG discontinuation. The median (interquartile range) initial and final LE daily dose in patients with and without acute polyneuropathy was 3,015 (2,695-3,184) and 1,898 (1,484-2,167) mg, respectively. The final LE daily dose of 2,605 mg cut-off had 83% sensitivity and 93% specificity for the prediction of acute polyneuropathy. CONCLUSIONS AND CLINICAL IMPLICATIONS: The risk of acute polyneuropathy in LCIG-treated patients was associated with a daily LE dose of greater than 2,605 mg or with more than a 62% increase in the daily LE dose during LCIG treatment.
- MeSH
- antiparkinsonika * škodlivé účinky aplikace a dávkování MeSH
- fixní kombinace léků * MeSH
- gely * MeSH
- karbidopa * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- levodopa * aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- Parkinsonova nemoc * farmakoterapie MeSH
- polyneuropatie * chemicky indukované farmakoterapie MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- multicentrická studie MeSH
Hypokinetic dysarthria (HD) is a difficult-to-treat symptom affecting quality of life in patients with Parkinson's disease (PD). Levodopa may partially alleviate some symptoms of HD in PD, but the neural correlates of these effects are not fully understood. The aim of our study was to identify neural mechanisms by which levodopa affects articulation and prosody in patients with PD. Altogether 20 PD patients participated in a task fMRI study (overt sentence reading). Using a single dose of levodopa after an overnight withdrawal of dopaminergic medication, levodopa-induced BOLD signal changes within the articulatory pathway (in regions of interest; ROIs) were studied. We also correlated levodopa-induced BOLD signal changes with the changes in acoustic parameters of speech. We observed no significant changes in acoustic parameters due to acute levodopa administration. After levodopa administration as compared to the OFF dopaminergic condition, patients showed task-induced BOLD signal decreases in the left ventral thalamus (p = 0.0033). The changes in thalamic activation were associated with changes in pitch variation (R = 0.67, p = 0.006), while the changes in caudate nucleus activation were related to changes in the second formant variability which evaluates precise articulation (R = 0.70, p = 0.003). The results are in line with the notion that levodopa does not have a major impact on HD in PD, but it may induce neural changes within the basal ganglia circuitries that are related to changes in speech prosody and articulation.
- MeSH
- antiparkinsonika škodlivé účinky MeSH
- dysartrie etiologie komplikace MeSH
- kvalita života MeSH
- levodopa * škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie metody MeSH
- Parkinsonova nemoc * komplikace diagnostické zobrazování farmakoterapie MeSH
- poruchy řeči diagnostické zobrazování etiologie MeSH
- řeč fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Léčba Parkinsonovy nemoci je v současnosti stále léčbou symptomatickou a její management je primárně zaměřen na kontrolu motorických projevů. Hlavním pilířem současné terapie zůstávají dopaminergní preparáty nahrazující působení chybějícího dopaminu. Významného pokroku bylo v posledních desetiletích dosaženo v možnostech terapie pokročilého stadia onemocnění pomocí intervenčních metod, jako je léčba pumpovými systémy a hluboká mozková stimulace. Důležitou součástí léčby je ovlivnění non-motorických symptomů, které významně ovlivňují kvalitu života pacientů. Nové léčebné strategie schopné ovlivnit rozvoj a progresi onemocnění, které jsou stále ve fázi preklinického a klinického výzkumu, zahrnují nejrůznější léčebné postupy s cílem ovlivnit tvorbu a agregaci patologických forem alfa-synukleinu a modifikovat šíření patologického procesu v mozku.
Despite intensive research, the current treatment of Parkinson's disease is still symptomatic treatment and its management is primarily aimed at controlling motor symptoms. Dopaminergic agents that replace the action of the missing dopamine remain the mainstay of current therapy. In recent decades, significant progress has been made in the treatment of advanced stage of disease using interventional methods such as treatment with pump systems and deep brain stimulation. An important part of the treatment is the influence of non-motor symptoms, which significantly affect the quality of life of patients. New treatment strategies capable to affect the development and progression of the disease, which are still in the preclinical and clinical research phase, include various treatment procedures with the aim to influence the formation and aggregation of pathological forms of alpha-synuclein and modify the spread of the pathological process in the brain.
- MeSH
- agonisté dopaminu farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- amantadin farmakologie terapeutické užití MeSH
- cholinergní antagonisté farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- hluboká mozková stimulace metody MeSH
- inhibitory katechol-O-methyltransferasy farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- inhibitory MAO farmakologie klasifikace terapeutické užití MeSH
- levodopa farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- motorické poruchy diagnóza farmakoterapie MeSH
- Parkinsonova nemoc * diagnóza farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Phosphorylation plays a crucial role in the regulation of many fundamental cellular processes. Phosphorylation levels are increased in many cancer cells where they may promote changes in mitochondrial homeostasis. Proteomic studies on various types of cancer identified 17 phosphorylation sites within the human ATP-dependent protease Lon, which degrades misfolded, unassembled and oxidatively damaged proteins in mitochondria. Most of these sites were found in Lon's N-terminal (NTD) and ATPase domains, though little is known about the effects on their function. By combining the biochemical and cryo-electron microscopy studies, we show the effect of Tyr186 and Tyr394 phosphorylations in Lon's NTD, which greatly reduce all Lon activities without affecting its ability to bind substrates or perturbing its tertiary structure. A substantial reduction in Lon's activities is also observed in the presence of polyphosphate, whose amount significantly increases in cancer cells. Our study thus provides an insight into the possible fine-tuning of Lon activities in human diseases, which highlights Lon's importance in maintaining proteostasis in mitochondria.
- MeSH
- elektronová kryomikroskopie MeSH
- fosforylace MeSH
- lidé MeSH
- mitochondrie * metabolismus MeSH
- polyfosfáty * metabolismus MeSH
- proteasa La * metabolismus MeSH
- proteinové domény MeSH
- tyrosin * metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Prevalence lékových interakcí v populaci kriticky nemocných je vysoká, ale často se jedná o potenciální lékové interakce s omezenou klinickou významností. Cílem tohoto sdělení je popsat mechanismus a management nikoliv nejčastějších, ale dle autorů klinicky nejvýznamnějších interakcí. Do přehledu jsme zahrnuli interakci karbapenemů a valproátu, inhibitorů CYP 3A4 a tikagreloru, enterální výživy a levodopy, kombinace léčiv prodlužujících QT interval a inhibitorů CYP 3A4 a kvetiapinu.
The prevalence of drug interactions in the critically ill is high, but these are often potential drug interactions of limited clinical relevance. This paper aims to describe the mechanism and management of not the most frequent but, according to the authors, the most clinically significant interactions. These top five interactions include carbapenems and valproate, CYP 3A4 inhibitors and ticagrelor, enteral nutrition and levodopa, combinations of QT prolonging drugs, and CYP 3A4 inhibitors and quetiapine.
- MeSH
- enterální výživa MeSH
- inhibitory cytochromu P450 CYP3A farmakologie MeSH
- karbapenemy farmakokinetika farmakologie škodlivé účinky MeSH
- kyselina valproová farmakokinetika farmakologie MeSH
- lékové interakce * MeSH
- levodopa farmakokinetika farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv prevence a kontrola MeSH
- quetiapin fumarát farmakologie MeSH
- syndrom dlouhého QT chemicky indukované etiologie MeSH
- ticagrelor farmakologie škodlivé účinky MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Hypertenze je nejčastější neporodnickou komplikací postihující zhruba 10 % těhotenství. Hypertenze v těhotenství je klasifikována buď jako preexistující (chronická) nebo gestační, rozvíjející se po 20. týdnu těhotenství a obvykle ustupující do 6 týdnů po porodu. Systolický krevní tlak ≥ 170 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 110 mmHg jsou považovány za emergentní situaci a je indikována hospitalizace. Výběr antihyperteziva a cesta podání závisí na hodnotách krevního tlaku, gestačním stáří a předpokládaném termínu porodu. Podle současných evropských a českých guidelines je doporučeno zahájit farmakologickou léčbu hypertenze při hodnotách krevního tlaku > 140/90 mmHg u gestační hypertenze (nezávisle na přítomnosti proteinurie), u gestační hypertenze nasedající na preexistující hypertenzi nebo u hypertenze provázené orgánovým poškozením zprostředkovaným hypertenzí nebo symptomy kdykoliv v těhotenství. Ve všech ostatních případech je možno medikamentózní léčbu zahájit až při dosažení hodnot krevního tlaku 150/95 mmHg. Metyldopa, labetalol a blokátory kalciových kanálů (zvláště nifedipin) jsou léky volby. Hypertenze v těhotenství je provázena vyšším rizikem rozvoje hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění v pozdější fázi života.
Hypertension is the most frequent non-obstetric complication effecting about 10% of pregnancies. Hypertension in pregnancy is classified as either pre-existing (chronic) or gestational, developing after 20 weeks of gestation and usually resolving within 6 weeks postpartum. Systolic blood pressure ≥ 170 mmHg or diastolic blood pressure ≥ 110 mmHg are considered an emergency and hospitalization is indicated. The selection of antihypertensive drugs and the way they are administered depend on blood pressure values, gestational age and the estimated time of delivery. According to the current European and Czech guidelines, initiation of drug treatment is recommended at values > 140/90 mmHg in women with gestational hypertension (with or without proteinuria), with pre-existing hypertension with the superimposition of gestational hypertension and with hypertension complicated by hypertension mediated organ damage or symptoms at any time during pregnancy. In all other cases, drug treatment may be postponed until blood pressure reaches 150/95 mmHg. Methyldopa, labetalol, and calcium antagonists (nifedipine in particular) are the drugs of choice. Hypertensive disorders of pregnancy are associated with a higher risk of developing hypertension later in life as well as cardiovascular disease.
- MeSH
- blokátory kalciových kanálů farmakologie terapeutické užití MeSH
- hypertenze indukovaná těhotenstvím * diagnóza farmakoterapie klasifikace MeSH
- komplikace těhotenství MeSH
- labetalol farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- methyldopa farmakologie terapeutické užití MeSH
- těhotenství MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Hypertenze je nejčastější neporodnickou komplikací postihující zhruba 10 % těhotenství. Hypertenze v těhotenství je klasifikována buď jako preexistující (chronická) nebo gestační, rozvíjející se po 20. týdnu těhotenství a obvykle ustupující do 6 týdnů po porodu. Systolický krevní tlak ≥ 170 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 110 mmHg jsou považovány za emergentní situaci a je indikována hospitalizace. Výběr antihyperteziva a cesta podání závisí na hodnotách krevního tlaku, gestačním stáří a předpokládaném termínu porodu. Podle současných evropských a českých guidelines je doporučeno zahájit farmakologickou léčbu hypertenze při hodnotách krevního tlaku > 140/90 mmHg u gestační hypertenze (nezávisle na přítomnosti proteinurie), u gestační hypertenze nasedající na preexistující hypertenzi nebo u hypertenze provázené orgánovým poškozením zprostředkovaným hypertenzí nebo symptomy kdykoliv v těhotenství. Ve všech ostatních případech je možno medikamentózní léčbu zahájit až při dosažení hodnot krevního tlaku 150/95 mmHg. Metyldopa, labetalol a blokátory kalciových kanálů (zvláště nifedipin) jsou léky volby. Hypertenze v těhotenství je provázena vyšším rizikem rozvoje hypertenze a kardiovaskulárních onemocnění v pozdější fázi života.
Hypertension is the most frequent non-obstetric complication effecting about 10% of pregnancies. Hypertension in pregnancy is classified as either pre-existing (chronic) or gestational, developing after 20 weeks of gestation and usually resolving within 6 weeks postpartum. Systolic blood pressure ≥ 170 mmHg or diastolic blood pressure ≥ 110 mmHg are considered an emergency and hospitalization is indicated. The selection of antihypertensive drugs and the way they are administered depend on blood pressure values, gestational age and the estimated time of delivery. According to the current European and Czech guidelines, initiation of drug treatment is recommended at values > 140/90 mmHg in women with gestational hypertension (with or without proteinuria), with pre-existing hypertension with the superimposition of gestational hypertension and with hypertension complicated by hypertension mediated organ damage or symptoms at any time during pregnancy. In all other cases, drug treatment may be postponed until blood pressure reaches 150/95 mmHg. Methyldopa, labetalol, and calcium antagonists (nifedipine in particular) are the drugs of choice. Hypertensive disorders of pregnancy are associated with a higher risk of developing hypertension later in life as well as cardiovascular disease.
- MeSH
- blokátory kalciových kanálů farmakologie terapeutické užití MeSH
- hypertenze indukovaná těhotenstvím * diagnóza farmakoterapie klasifikace MeSH
- komplikace těhotenství MeSH
- labetalol farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- methyldopa farmakologie terapeutické užití MeSH
- těhotenství MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- těhotenství MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Po více než 50 let od zahájení klinického použití levodopy nebyl k dispozici minimálně invazivní způsob podání, který by umožnil udržení stabilní hladiny v těle pacienta. To se nyní změnilo díky fosforylované levodopě, tzv. foslevodopě, kterou lze kvůli zvýšené rozpustnosti ve vodě podávat podkožně pomocí připojené pumpy. Díky subkutánnímu podání se očekává značné rozšíření tohoto léčebného postupu do klinické praxe. Autoři v článku shrnují aspekty vývoje uvedeného léku a shrnují dostupné praktické klinické informace.
More than 50 years since the first clinical use of levodopa there has been no mini-invasive way of administration which would maintain a stable level of levodopa in patients ́s body. This has now changed with phosphorylated levodopa, co called phospholevodopa which is soluble in water and therefore can be injected subcutaneously using a pumps. Owing to the subcutaneous application this therapeutic method is expected to spread into clinical practice. The authors summarise the aspects of the development and clinical information of the drug.
