Disease-modifying therapies are needed for Fragile X Syndrome (FXS), as at present there are no effective treatments or cures. Herein, we report on a tetrahydroquinoline-based selective histone deacetylase 6 (HDAC6) inhibitor SW-100, its pharmacological and ADMET properties, and its ability to improve upon memory performance in a mouse model of FXS, Fmr1-/- mice. This small molecule demonstrates good brain penetrance, low-nanomolar potency for the inhibition of HDAC6 (IC50 = 2.3 nM), with at least a thousand-fold selectivity over all other class I, II, and IV HDAC isoforms. Moreover, through its inhibition of the α-tubulin deacetylase domain of HDAC6 (CD2), in cells SW-100 upregulates α-tubulin acetylation with no effect on histone acetylation and selectively restores the impaired acetylated α-tubulin levels in the hippocampus of Fmr1-/- mice. Lastly, SW-100 ameliorates several memory and learning impairments in Fmr1-/- mice, thus modeling the intellectual deficiencies associated with FXS, and hence providing a strong rationale for pursuing HDAC6-based therapies for the treatment of this rare disease.
- MeSH
- benzamidy farmakologie MeSH
- chinoliny farmakologie MeSH
- hipokampus účinky léků metabolismus MeSH
- histondeacetylasa 6 antagonisté a inhibitory MeSH
- inhibitory histondeacetylas farmakologie MeSH
- kognice účinky léků MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši MeSH
- paměť účinky léků MeSH
- posttranslační úpravy proteinů účinky léků MeSH
- syndrom fragilního X enzymologie patofyziologie MeSH
- učení účinky léků MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Príznaky postihnutia nervového systému sú veľmi často spojené s genetickými ochoreniami. Vďaka akcelerácii genomického výskumu počas posledných dvadsať rokov sa u mnohých neurologických ochorení odhalila ich molekulárno-genetická podstata ako aj mechanizmy vzniku a vývoja molekulárnych patológii. Rozšírenie škály DNA diagnostických metód umožňuje u mnohých neurogenetických ochorení spoľahlivú a kauzálnu diagnostiku. Na druhej strane viaceré ochorenia (spinocerebelárne ataxie, hereditárne spastické paraplégie) sú podmienené mutáciami mnohých génov a ani široká škála molekulárno-genetických vyšetrení nemusí objasniť pôvod ochorenia. Vzhľadom na početnosť neurogenetických porúch možno v limitovanom rozsahu publikácie prezentovať iba časť poznatkov o vybraných nozologických jednotkách. Hlavný akcent pritom kladieme na genetické aspekty ochorení. V prvej časti prezentujeme prehľad častých neurogenetických ochorení, ktoré možno definovať ako cerebro-kortikálne a cerebro-vaskulárne genetické poruchy. Ďalšie pokračovanie bude zamerané na genetické ochorenia bazálnych ganglií, ochorenia spinocerebelárne a motorických neurónov.
Many of known genetic disorders are primarily neurologic or have important neurologic involvement. With acceleration of modern genomic research, over the past twenty years, the molecular genetic basis, molecular pathology and ethiopathology mechanisms of many neurological diseases have been revealed. Improvement in the DNA laboratory methods allows us to perform reliable and causal diagnostic of many neurological diseases. But in several disorders such as spinocerebellar ataxia or hereditary spastic paraplegia remains the searching for molecular pathology still difficult because of number of genes and mutations. Given the abundance of neurogenetical diseases and limits of this publication we present only a part of the knowledge of selected nosological units. The main accent is put on the genetic aspects of these diseases. In the first part of this work we present an overview of diseases caused by mutations in genes that encodes structural constituents of nerve cells and belongs to groups of cerebro-cortical and cerebro-vascular diseases. The next part will focus to genetic disorders of basal ganglia, spinocereberal and motor neuron diseases.
- Klíčová slova
- neurogenetika,
- MeSH
- Alzheimerova nemoc genetika patofyziologie MeSH
- ataxie genetika MeSH
- CADASIL genetika patofyziologie MeSH
- dědičné degenerativní poruchy nervového systému * genetika MeSH
- diagnostické techniky molekulární * MeSH
- Ehlersův-Danlosův syndrom genetika patofyziologie MeSH
- genetické testování etika MeSH
- kavernózní hemangiom centrálního nervového systému genetika patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- mutace genetika MeSH
- mutační analýza DNA metody MeSH
- neurofibromatóza 1 genetika patofyziologie MeSH
- neurofibromatóza 2 genetika patofyziologie MeSH
- syndrom fragilního X genetika patofyziologie MeSH
- tremor genetika MeSH
- tuberózní skleróza genetika patofyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- ataxie MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- polymerázová řetězová reakce metody MeSH
- prevalence MeSH
- protein FMRP genetika metabolismus MeSH
- syndrom fragilního X diagnóza genetika patofyziologie MeSH
- tremor MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
