BACKGROUND AND OBJECTIVES: Renal elimination of amikacin and other aminoglycosides is slowed down in sepsis-induced acute kidney injury increasing the risk of adverse effects. Since neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and aminoglycosides share the mechanisms for renal excretion, the predictive power of NGAL was examined towards the changes in amikacin pharmacokinetics during early endotoxemia in anesthetized Wistar rats. METHODS: Endogenous biomarkers of inflammation and acute kidney injury were assessed including NGAL in saline-injected controls and two groups of rats challenged with an intravenous injection of bacterial lipopolysaccharide (5 mg/kg)-a fluid-resuscitated group (LPS) and a fluid-resuscitated group infused intravenously with 8 μg/kg/h terlipressin (LPS-T). Sinistrin and amikacin were infused to measure glomerular filtration rate (GFR) and amikacin clearance (CLam). The investigations included blood gas analysis, chemistry and hematology tests and assessment of urine output, creatinine clearance (CLcr) and sinistrin clearance (CLsini). RESULTS: Within 3 h of injection, systemic and renal inflammatory responses were induced by lipopolysaccharide. Gene and protein expression of NGAL was increased in the kidneys and the concentrations of NGAL in the plasma (pNGAL) and urine rose 4- to 38-fold (P < 0.01). The decreases in CLam and the GFR markers (CLcr, CLsini) were proportional, reflecting the extent to which endotoxemia impaired the major elimination mechanism for the drug. Terlipressin attenuated lipopolysaccharide-induced renal dysfunction (urine output, CLcr, CLsini) and accelerated CLam. The pNGAL showed a strong association with the CLsini (rs = - 0.77, P < 0.0005). Concerning prediction of CLam, pNGAL was comparable to CLcr (mean error - 24%) and inferior to CLsini (mean error - 6.4%), while the measurement of NGAL in urine gave unsatisfactory results. CONCLUSIONS: During early endotoxemia in the rat, pNGAL has a moderate predictive ability towards CLam. Clinical studies should verify whether pNGAL can support individualized dosing of aminoglycosides to septic patients.

• MeSH
• akutní poškození ledvin krev   MeSH
• amikacin krev   metabolismus   farmakokinetika   MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• cytokiny MeSH
• endotoxemie chemicky indukované   MeSH
• hodnoty glomerulární filtrace fyziologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• ledviny patofyziologie   MeSH
• lipokalin-2 krev   metabolismus   moč   MeSH
• lipopolysacharidy farmakologie   MeSH
• metabolická clearance MeSH
• moč MeSH
• modely u zvířat MeSH
• oligosacharidy farmakokinetika   MeSH
• potkani Wistar * MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• sepse farmakoterapie   metabolismus   MeSH
• zánět MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

This study aimed at investigating variables affecting amikacin pharmacokinetics in order to propose optimal initial dosing in critically ill adult patients treated with once-daily amikacin regimen. Amikacin pharmacokinetics was calculated based on plasma concentrations using one compartmental analysis. Relationships between pharmacokinetic parameters and demographic/clinical data were explored in linear regression models. Simulated dose and dosing intervals were derived from body size descriptors and estimated creatinine clearances for each patient. Amikacin volume of distribution best correlated with body surface area, while amikacin clearance was best predicted by CKD-EPI creatinine clearance. Our study suggests that dose of 517 mg per m2 of body surface area leads to amikacin levels most approaching target peak concentration. Dosing interval calculated as 228.7 × e-3.08× CKD-EPI creatinine clearance (mL s-1) + 15.84 most closely approximated optimal dosing intervals based on individual pharmacokinetics. The dosing nomogram based on CKD-EPI creatinine clearance was designed.

• MeSH
• amikacin aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• antibakteriální látky aplikace a dávkování   farmakokinetika   MeSH
• gramnegativní bakteriální infekce farmakoterapie   MeSH
• kritický stav * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• pozorovací studie MeSH

Klíčovou úlohu v optimalizaci dávkování aminoglykosidových antibio­tik a vankomycinu má terapeutické monitorování hladin, což je specifická metoda oboru klinické farmakologie pro monitorování terapie využívající analýzu hladin léčiv v séru s následnou erudovanou interpretací klinickým farmakologem/farmaceutem a akceptací ošetřujícím klinikem. Použití terapeutického monitorování vede k individualizaci dávkování uvedených antibio­tik u jednotlivých pacientů, a tím k maximalizaci klinického efektu, minimalizaci toxicity, snížení mortality a morbidity, a tím ke snížení nákladů na zdravotní péči. Aminoglykosidy amikacin a gentamicin patří k nejstarším antibio­tikům, nicméně i dnes jsou cennou léčebnou skupinou i přes své relativně toxické účinky (nefro‑ a ototoxicita). Používají se zejména proti aerobním gramnegativním patogenům a v kombinaci s antibio­tiky poškozujícími buněčnou stěnu (např. betalaktamy) také proti grampozitivním kokům. Jsou typické svým koncentračně‑závislým baktericidním účinkem a dlouhým postantibio­tickým efektem. Již bylo publikováno mnoho důkazů o tom, že jedna velká denní dávka (resp. prodloužený dávkovací interval) aminoglykosidů je spojena s nižším rizikem nefro‑ a ototoxicity a srovnatelnou, ne‑li lepší klinickou účinností v porovnání se stejnou celkovou denní dávkou rozdělenou na několik dílčích dávek aplikovaných během dne. U aminoglykosidů neexistuje obecné terapeutické rozmezí, každý pacient má svou vlastní optimální cílovou hladinu, která vyplývá z citlivosti bakterií, současně podávaných antibio­tik, imunitního stavu a užívaných nefro‑ a ototoxických léčiv. U vankomycinu by měla být údolní hladina udržována nad 10 mg/l k zabránění rozvoje rezistence, neměla by však přesáhnout 20 mg/l vzhledem k riziku nefrotoxicity. U závažných infekcí je doporučováno rozmezí 15–20 mg/l, k léčbě méně závažných stavů (infekce močového ústrojí, mírné až středně těžké infekce kůže nebo měkkých tkání) by měla postačovat údolní hladina nižší (10–15 mg/l). Při aplikaci vankomycinu v kontinuální infuzi je doporučováno dosažení hladiny v ustáleném stavu v rozmezí 15–25 mg/l. V této práci demonstrujeme několik případů terapeutického monitorování hladin aminoglykosidových antibiotik a vankomycinu z naší rutinní praxe.

A key strategy in optimizing aminoglycosides and vancomycin therapy is therapeutic drug monitoring. It is a specific method of clinical pharmacology used to monitor the therapy using measurement of drug serum concentrations followed by interpretation by a clinical pharmacologist/pharmacist and good cooperation with the clinician. Therapeutic drug monitoring helps clinicians to quickly optimize aminoglycosides and vancomycin dosing regimens to maximize the clinical effect, minimize the toxicity of the drugs, decrease mortality and morbidity and reduce costs. Aminoglycosides (amikacin and gentamicin) constitute one of the oldest classes of antimicrobials. Despite their relative toxicity, mainly nephrotoxicity and ototoxicity, aminoglycosides are valuable in current clinical practice. They are bactericidal agents used against aerobic gram‑negative infections, and in combination with a cell wall active antimicrobial‑based regimen (e. g. b‑lactams), also against gram‑positive cocci. Aminoglycosides have a concentration‑dependent bactericidal effect and a long post‑antibio­tic effect. There is accumulating evidence to show that large, single, daily doses (or more correctly, extended interval dosing) of aminoglycosides are associated with lower nephro‑ and ototoxicity and comparable, if not superior, clinical outcomes than the same total dose administered in small, multiple doses. A general therapeutic range of aminoglycosides does not exist. Every patient has his/her own optimal target concentration based on the microorganism susceptibility, co‑administered antibacterials, immune status and co‑administration of other nephro‑or ototoxic drugs. Minimum serum vancomycin trough concentrations should always be maintained above 10 mg/L to avoid development of resistance, nevertheless, trough concentrations > 20 mg/L are not recommended because of the risk of nephrotoxicity. For serious gram‑positive infections vancomycin trough concentrations of 15–20 mg/L are recommended. In non‑complicated infections (urinary tract infections or mild‑to‑moderate skin and soft tissue infections) trough concentrations of 10–15 mg/L should be sufficient. For continuous infusions of vancomycin target steady‑state concentration values of 15–25 mg/L is optimal. We demonstrate some case reports of therapeutic monitoring of aminoglycoside antibiotics and vancomycine from our routine practice.

• Klíčová slova
• minimální inhibiční koncentrace, nefrotoxicita,
• MeSH
• amikacin aplikace a dávkování   farmakokinetika   krev   terapeutické užití   MeSH
• aminoglykosidy aplikace a dávkování   farmakokinetika   krev   MeSH
• antibakteriální látky * aplikace a dávkování   farmakokinetika   krev   MeSH
• dospělí MeSH
• gentamiciny aplikace a dávkování   farmakokinetika   krev   terapeutické užití   MeSH
• glykopeptidy aplikace a dávkování   farmakokinetika   krev   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• monitorování léčiv * metody   MeSH
• nemoci ledvin chemicky indukované   prevence a kontrola   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv prevence a kontrola   MeSH
• ototoxicita MeSH
• plocha pod křivkou MeSH
• poruchy sluchu chemicky indukované   prevence a kontrola   MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• senioři MeSH
• vankomycin aplikace a dávkování   farmakokinetika   krev   terapeutické užití   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Aminoglykosidy patří mezi nejstarší antibiotika, a i přes své relativně toxické účinky (nefrotoxicita a ototoxicita) jsou v současné klinické praxi cennou léčebnou skupinou. Jsou účinné zejména proti aerobním gramnegativním infekcím a v kombinaci s antibiotiky poškozujícími buněčnou stěnu (např. betalaktamy) také proti grampozitivním kokům. Vyznačují se koncentračně závislým baktericidním účinkem a dlouhým postantibiotickým efektem. Existuje mnoho důkazů o tom, že jedna velká denní dávka (respektive prodloužený dávkovací interval) aminoglykosidů je spojena s nižším rizikem nefrotoxicity a ototoxicity a srovnatelnou, ne-li lepší klinickou účinností v porovnání se stejnou celkovou denní dávkou podanou v několika menších dávkách během dne. Účinnost a toxicita aminoglykosidů vykazuje silný vztah k jejich sérové koncentraci. Klíčovou úlohu v minimalizaci toxicity a optimalizaci dávkování má terapeutické monitorování.

Aminoglycosides constitute one of the oldest classes of antimicrobials. Despite their relative toxicity, mainly nephrotoxicity and ototoxicity, aminoglycosides are valuable in current clinical practice. They are bactericidal agents with activity against aerobic gram-negative infections and against gram-positive cocci when added to a cell wall active antimicrobial-based regimen (e.g. betalactams). Aminoglycosides have a concentration-dependent bactericidal effect and a long post antibiotic effect. There is accumulating evidence to show that large, single, daily doses (or more correctly, extended interval dosing) of aminoglycosides is associated with less nephrotoxicity and ototoxicity and comparable, if not superior clinical outcomes than the same total dose administered in small, multiple doses. The efficacy and toxicity of aminoglycosides show a strong direct positive relationship with blood drug concentrations. A key strategy in minimizing toxicity and optimizing therapy is therapeutic drug monitoring.

• MeSH
• akutní poškození ledvin chemicky indukované   MeSH
• amikacin * aplikace a dávkování   farmakokinetika   krev   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• aminoglykosidy * aplikace a dávkování   normy   terapeutické užití   MeSH
• antibakteriální látky aplikace a dávkování   farmakokinetika   krev   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• gentamiciny * aplikace a dávkování   farmakokinetika   krev   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• gramnegativní bakteriální infekce farmakoterapie   MeSH
• inhibitory syntézy proteinů aplikace a dávkování   farmakokinetika   krev   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• monitorování léčiv * metody   normy   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• poruchy sluchu chemicky indukované   MeSH
• rozvrh dávkování léků MeSH
• testy toxicity metody   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

BACKGROUND: ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) is increasingly used in severe hemodynamic compromise and cardiac arrest (CA). Pulmonary infections are frequent in these patients. Venoarterial (VA) ECMO decreases pulmonary blood flow and antibiotic availability in lungs during VA ECMO treated CA is not known. We aimed to assess early vancomycin, amikacin and gentamicin concentrations in the pulmonary artery as well as tracheal aspirate and to determine penetration ratios of these antibiotics to lung tissue in a pig model of VA ECMO treated CA. METHODS: Twelve female pigs, body weight 51.5 ± 3.5 kg, were subjected to prolonged CA managed by different modes of VA ECMO. Anesthetized animals underwent 15 min of ventricular fibrillation (VF) followed by continued VF with ECMO flow of 100 mL/kg/min. Immediately after institution of ECMO, a 30 min vancomycin infusion (10 mg/kg) was started and amikacin and gentamicin boluses (7.5 and 3 mg/kg, respectively) were administered. ECMO circuit, aortic, pulmonary arterial, and tracheal aspirate concentrations of antibiotics were measured at 30 and 60 min after administration; penetration ratios were calculated. RESULTS: All 30 min antibiotic concentrations and 60 min concentration for gentamicin in the pulmonary artery were no different than the aorta. However, the 60 min pulmonary artery vancomycin and amikacin values were significantly higher than aortic, 19.8 (14.3-21.6) vs. 17.6 (14.2-19.0) mg/L, p = 0.009, and 15.6 mg/L (11.0-18.6) vs. 11.2 (10.4-17.2) mg/L, p = 0.036, respectively. One hour penetration ratios were 18.5% for vancomycin, 34.9% for gentamicin and 38.8% for amikacin. CONCLUSION: In a pig model of VA ECMO treated prolonged CA, despite diminished pulmonary flow, VA ECMO does not decrease early vancomycin, gentamicin, and amikacin concentrations in pulmonary artery. Within 1 h post administration, antibiotics can be detected in tracheal aspirate in adequate concentrations.

• MeSH
• amikacin farmakokinetika   MeSH
• antibakteriální látky farmakokinetika   MeSH
• arteria pulmonalis metabolismus   MeSH
• časové faktory MeSH
• gentamiciny farmakokinetika   MeSH
• mimotělní membránová oxygenace metody   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• plíce metabolismus   MeSH
• prasata MeSH
• srdeční zástava terapie   MeSH
• tkáňová distribuce MeSH
• vankomycin farmakokinetika   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• srovnávací studie MeSH

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Monitoring of renal function in cystic fibrosis (CF) patients is essential. The dosage regimen of amikacin is regularly modified according to the patient's glomerular filtration rate (GFR). The aim of the study was to evaluate the use of cystatin C (CyC) for monitoring amikacin therapy along with other markers of renal tubular and glomerular function, and damage [N-acetyl-beta-d glucosaminidase (NAG), creatinine level and creatinine clearance]. METHODS: We compared the GFR, estimated from the serum concentrations of creatinine (Cockcroft-Gault formula) and CyC (Grubb's formula). Seventy-one patients (mean age 12 years; range 4-28 years) with CF were treated by intermittent intravenous infusion of amikacin. Tubular nephrotoxicity was investigated by measurement of urine NAG/urine creatinine ratio (U-NAG/U-creatinine). Concentrations of all markers were measured before starting amikacin therapy and at days 3, 5, 7, 10 and 12. Fluorescence polarization analysis, turbidimetry, enzymatic phototometric creatinine deaminase method and fluorimetry were used for determination of serum amikacin, serum CyC, creatinine and urine NAG activity. Receiver operating characteristic (ROC) analysis was performed to assess the influence of GFR estimated from serum creatinine and serum CyC for the prediction of amikacin clearance during aminoglycoside therapy. RESULTS: Significant differences in the rate of U-NAG/U-creatinine were noted before and after treatment with amikacin (P < 0.001). Serum creatinine levels and creatinine clearance at the end of amikacin therapy (12th day) did not show any significant differences in comparison with the levels measured before the start of therapy (0th day). At days 5, 7, 10 and 12, serum CyC levels showed a significant elevation (P < 0.001), and CyC clearance showed a significant decrease (P < 0.001) in comparison with the levels measured at day 0. The ratio of amikacin clearance/creatinine clearance decreased with therapy whereas the amikacin clearance/CyC and amikacin clearance/CyC clearance increased. CONCLUSION: We showed that the rate of U-NAG/U-creatinine is a suitable marker for monitoring tubular nephrotoxicity in CF patients. Serum creatinine and estimated creatinine clearance are modest predictors of GFR in CF patients. CyC appears to be a better marker of GFR than serum creatinine concentration or creatinine clearance in our study. Serum CyC levels and CyC clearance showed greater ability to predict amikacin clearance during therapy than creatinine clearance.

• MeSH
• acetylglukosaminidasa moč   MeSH
• amikacin aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• antibakteriální látky aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• biologické markery krev   MeSH
• časové faktory MeSH
• cystatin C MeSH
• cystatiny krev   MeSH
• cystická fibróza farmakoterapie   krev   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• hodnoty glomerulární filtrace MeSH
• intravenózní infuze MeSH
• kreatinin krev   moč   MeSH
• ledviny patologie   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• monitorování léčiv MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ROC křivka MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• klinické zkoušky MeSH
• srovnávací studie MeSH

• MeSH
• amikacin aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• cystická fibróza komplikace   mikrobiologie   terapie   MeSH
• dítě MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• fluorescenční polarizační imunologické testy metody   využití   MeSH
• lidé MeSH
• pseudomonádové infekce farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH

• MeSH
• amikacin farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• aminoglykosidy genetika   MeSH
• Enterococcus faecalis enzymologie   genetika   metabolismus   MeSH
• enzymy genetika   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• gentamiciny farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• geny genetika   MeSH
• infekce spojené se zdravotní péčí etiologie   farmakoterapie   MeSH
• léková rezistence genetika   účinky léků   MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

Východisko. Podávání aminoglykosidů v jedné denní dávce je pro svůj přínos v optimalizaci antimikrobiální terapie v současnosti rutinně využíváno, avšak přesná srovnávací data popisující účinnost tohoto podání u pacientů s cystickou fibrózou nejsou dostupná. Metody a výsledky. Cílem této práce je porovnat predikované parametry farmakodynamické (PD) účinnosti amikacinu (28 mg/kg/den) aplikovaného ve třech dávkových režimech: každých 8 hodin (á 8 hod.), á 12 hod., á 24 hod. Farmakokinetická (PK) data byla získána analýzou hodnot koncentrací v séru u 42 dětských pacientů. Individuální PK parametry byly použity pro simulaci závislostí koncentrací amikacinu na čase a pro výpočet PD parametrů (c peak/MIC – minimální inhibiční koncentrace a T

Background. Once-daily administration of aminoglykosides is routinely used, but comparative efficacy data for patients with cystic fibrosis are not available. Methods and Results. The aim of the this study was to compare the predicted pharmacodynamic (PD) activity of amikacin at 28 mg/kg/den administered every 24 hod.(q24 h), q12 h, and q8 h. Pharmacokinetic (PK) data were derived from analysis of the amikacin serumconcentration from42 CF children patients. Individual pharmacokinetics values were used to construct serum concentration-versus time curves and to determine various indices (c peak/MIC ratio and time during the concentration was less than theMIC – T

• MeSH
• amikacin aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• aminoglykosidy aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cystická fibróza farmakoterapie   patologie   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• rozvrh dávkování léků metody   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• amikacin farmakokinetika   patologie   MeSH
• antibiotická rezistence MeSH
• infekce spojené se zdravotní péčí farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH