Navrhovaný projekt je zaměřen na zhodnocení terapeutických možností n-3 PUFA na nemoci jater různé etiologie (nealkoholická steatohepatitida, NASH; poškození jater asociované s celkovou parenterální výživou, PNALD) a na objasnění možných mechanismů jejich působení. V experimentální části využijeme zvířecí modely (NASH indukovaná methionin-cholin deficientní dietou, chirurgický model syndromu krátkého střeva typ II + podávání totální parenterální výživy) a moderní omics ́ metody jako je komplexní analýza lipidomu/metabolomu v játrech nebo transkriptomický screening založený na celogenomových microarrays. Na tuto část budou navazovat klinické studie. Studie I bude zaměřena na zhodnocení vlivu podávání n-3 PUFA po dobu jednoho roku pacientům s NASH. Studie II bude věnována dlouhodobému sledování vývoje PNALD u pacientů závislých na totální parenterální výživě v kontextu jejího trvání, režimu aplikace a složení lipidové složky podávané směsi. Při řešení těchto cílů využijeme možností úzké interdisciplinární spolupráce mezi jednotlivými pracovišti.; The project is focused on a potential beneficial effect of n-3 PUFA on liver disease of different origin (non-alcoholic steatohepatitis, NASH; parenteral nutrition-associated liver disease; PNALD) and on the explanation of the underlying pathogenic mechanisms. Experimental part will be performed on rodent models (dietary induced NASH; model of short bowel syndrome type II on total parenteral nutrition) and will employ up-to-date ́omics strategies such as liver lipidome/metabolome analysis using high resolution mass spectrometry and transcriptomics based on whole-genome mRNA expression arrays. This part will be followed with clinical proof-of-principle studies. In clinical study I, NASH patients will be treated with n-3 PUFA for 12 months. Clinical study II will take advantage of the long-term follow-up of the patients on a total parenteral nutrition and their prognosis in the context of duration, application regime and composition of nutrition mixture. This proposal profits from close interdisciplinary cooperation of all involved parties, each of them providing specific expertise.

• MeSH
• Drug Evaluation MeSH
• Metabolomics MeSH
• Disease Models, Animal MeSH
• Non-alcoholic Fatty Liver Disease diet therapy   MeSH
• Fatty Acids, Omega-3 therapeutic use   MeSH
• Parenteral Nutrition, Total MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• nutriční terapie, dietoterapie a výživa
• hepatologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• Enteral Nutrition MeSH
• Nutritional Physiological Phenomena MeSH
• Overnutrition MeSH
• Parenteral Nutrition MeSH
• Malnutrition MeSH
• Sports Nutritional Sciences MeSH

• Conspectus
• Hygiena. Lidské zdraví
• NML Fields
• klinická výživa a intenzivní metabolická péče
• NML Publication type
• kolektivní monografie

• MeSH
• Communicable Diseases MeSH
• Communicable Disease Control MeSH
• Disease Transmission, Infectious MeSH
• Publication type
• Encyclopedia MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• infekční lékařství

Záměrem projektu je popis zcela nového mechanismu, který se dle našich jak pilotních, tak i již publikovaných výsledků účastní toxického poškození hepatocytů při předávkování acetaminofenem (APAP). Během tohoto předávkování vzniká v buňce specifický APAP metabolit, tzv. APAP-SG konjugát, který byl až dosud považován za zcela netoxický. My jsme ale prokázali, že je schopný inhibice glutathionreduktasy, tj. nezastupitelného intracelulárního enzymu. V rámci projektu chceme nejprve tento konjugát APAP-SG syntetizovat a purifikovat v dostatečném množství (k tomuto účelu je plánován nákup preparativní sestavy) a následně ho využít k podrobnému studiu jeho účinků v podmínkách in vitro na kultivovaných hepatocytech a in vivo na myších a potkanech. Kromě toho se plánujeme zaměřit také na možnost hepatoprotekce před účinky tohoto konjugátu. Třetí část projektu je zaměřena na studium toxicity štěpného produktu APAP-SG konjugátu, kterým je APAP-cystein, na buněčných liniích renálních tubulárních buněk.; The aim of the project is the description of a newly found toxic mechanism of acetaminophen toxicity that contributes to hepatotoxic effect of acetaminophen (APAP); our aim has been stated regarding our published and also unpublished data. After APAP overdose, the specific APAP metabolite, APAP-SG conjugate, is produced in the cell. This compound has been considered as non-toxic generally. However, we proved that APAP-SG is a potent inhibitor of glutathione reductase, a crucial intracellular enzyme. In this project, we intend to synthesize and purify APAP-SG in sufficient quantity. Therefore, we require purchase of preparative system. Consequently, we will use APAP-SG to detailed study of its effects in cultured hepatocytes in vitro and in vivo in mice and rats. As well, we will estimate the hepatoprotection against the conjugate effects. The last part of the project has been focused on the study of toxicity of APAP-SG cleavage product, APAP-Cys. This effect will be tested in renal tubular cell lines.

• MeSH
• Animal Experimentation MeSH
• Glutathione Reductase antagonists & inhibitors   MeSH
• Hepatocytes drug effects   MeSH
• Rats MeSH
• Culture Techniques MeSH
• Chemical and Drug Induced Liver Injury MeSH
• Mice MeSH
• Acetaminophen adverse effects   MeSH
• Drug Overdose MeSH
• Chromatography, High Pressure Liquid MeSH
• Prescription Drug Misuse MeSH
• Check Tag
• Rats MeSH
• Mice MeSH

• Conspectus
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NML Fields
• biochemie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• Hyperbaric Oxygenation MeSH
• Oxygen Inhalation Therapy MeSH
• Publication type
• Monograph MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• hyperbarická a letecká medicína
• NML Publication type
• učebnice vysokých škol

• MeSH
• Medical Oncology methods   trends   MeSH
• Pain Management MeSH
• Disease Management MeSH
• Neoplasms diagnosis   epidemiology   etiology   therapy   MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• onkologie
• NML Publication type
• kolektivní monografie

V rozvoji jaterního poškození při metabolickém syndromu se uplatňuje mimo jiné oxidační stres či zánětlivá reakce. Schopnost organismu reagovat na tyto podněty může mít vliv na rozvoj a tíži nealkoholické steatohepatitidy (NASH). Ve skupině cca 100 pacientů s metabolickým syndromem bude zhodnoceno jaterní postižení, vyšetřen stupeň zánětlivé reakce, výše oxidačního stresu, některé ochranné mechanismy jako jsou určité polymorfismy hemoxygenázy-1, či mírná hyperbilirubinémie a některé neinvazivní parametry jaterní fibrózy. V experimentu na zvířecím modelu NASH bude zhodnocena úloha oxidačního stresu a zánětlivé reakce v rozvoji jaterních poškození a bude zhodnocen protektivní vliv antioxidační léčby a diety bohaté na polynenasycené mastné kyseliny. Výsledky projektu pomohou k získání informací o výskytu jaterního poškození u pacientů s metabolickým syndromem v ČR, ke stanovení vlivu jednotlivých protektivních faktorů. V experimentální části bude posouzen účinek nových léčebných možností NASH.; The development of liver disease in metabolic syndrome (MS) could be mediated by e.g. oxidative stress or inflammatory reaction. An ability of organism to react to such stimuli could influence the course and severity of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). In a group of 100 patients with metabolic syndrome we will evaluate a presence of liver damage and a degree of inflammatory reaction, oxidative stress and some protective mechanisms including certain polymorphisms of heme oxygenase ? 1, ApoE or slight hyperbilirubinemia, as well as noninvasive parameters of hepatic fibrosis. At experimental model of NASH a role of oxidative stress and inflammatory reaction together with an effect of antioxidants and use of polyunasaturated fatty acids will be evaluated. The results could contribute to the assessment of the frequency and severity of liver disease in patients with MS and to identify of the role of protective mechanisms. New treatment modalities will be evaluated in an experimetal model of NASH.

• MeSH
• Antioxidants therapeutic use   MeSH
• Gilbert Disease MeSH
• Heme Oxygenase-1 MeSH
• Hyperbilirubinemia MeSH
• Liver Cirrhosis MeSH
• Metabolic Syndrome physiopathology   MeSH
• Disease Models, Animal MeSH
• Non-alcoholic Fatty Liver Disease etiology   MeSH
• Fatty Acids, Unsaturated therapeutic use   MeSH
• Oxidative Stress MeSH
• Polymorphism, Genetic MeSH
• Prognosis MeSH
• Acute-Phase Reaction MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• hepatologie
• diabetologie
• obezitologie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• Cells * MeSH
• Molecular Biology MeSH

• Conspectus
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NML Fields
• molekulární biologie, molekulární medicína
• NML Publication type
• učebnice vysokých škol

Indukce hemoxygenázy (HO), katalyzující degradaci hemu na oxid uhelnatý (CO), železo a bilirubin, chrání játra před oxidačním stresem, toxickými a zánětlivými inzulty. Bylo prokázáno, že CO se podílí na udržování toku žluči v játrech a mohl by hrát rolii v patogenezi cholestázy. Cholestáza je závažný stav komplikující řadu jaterních onemocnění vedoucí ke zvýšené sérové hladině žlučových kyselin. Již dříve jsme prokázali, že taurocholová kyselina (TCA) je inhibitorem HO a může se tak podílet na regulaciHO při cholestáze, avšak mechanismus nebyl dosud objasněn. V in vivo experimentech s HO- deficientními myšmi a hyperbilirubinemickými potkany budeme studovat závažnost jaterního poškození a adaptivní mechanismy u různých typů cholestáz a modifikací exprese HO ovlivníme závažnost jaterního poškození. V in vitro experimentech se budeme zabývat rolí žluč. kyselin a dalších faktorů, které mohou hrát roli v cholestáze, na HO aktivitu, expresi a buněčnou signalizaci a mechanismy, kterými TCA inhibuje HO.; Induction of heme oxygenase (HO) catalyzing the degradation of heme to CO, iron, and bilirubin, protects the liver from oxidative, toxic, and inflammatory insults. As CO contributes to the maintenance of bile flow, we hypothesize that HO plays a role incholestasis. Cholestasis is a complication of many liver diseases leading to increased serum bile acids. We have shown that taurocholic acid as a HO inhibitor might contribute to the regulation of HO during cholestasis. Performing in vivo studies with HOknockout and hyperbilirubinemic animals, we will study the severity of liver injury and the adaptive mechanisms in cholestasis. In the in vitro experiments, we will study the role of bile acids and other factors on HO and associated cell signaling pathways. These proposed studies will reveal the involvement of HO or CO in cholestasis and describe new mechanisms of HO regulation in the liver, which could then lead to the development of novel therapeutic approaches for the treatment of cholestasis.

• MeSH
• Bilirubin MeSH
• Cholestasis MeSH
• Animal Experimentation MeSH
• Heme Oxygenase-1 MeSH
• Cholestasis, Intrahepatic MeSH
• Rats MeSH
• Liver Diseases MeSH
• Carbon Monoxide MeSH
• Oxidative Stress MeSH
• Bile Acids and Salts MeSH
• Check Tag
• Rats MeSH

• Conspectus
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NML Fields
• hepatologie
• biochemie
• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• Surgical Procedures, Operative MeSH
• Tissue and Organ Harvesting MeSH
• Organ Transplantation * MeSH
• Publication type
• Textbook MeSH

• Conspectus
• Patologie. Klinická medicína
• NML Fields
• transplantologie
• NML Publication type
• kolektivní monografie