Budou zkoumány mutace genů kódujících receptory pro fibroblastové růstové faktory /FGFR/ u nemocných s vybranými vývojovými vadami skeletu a jejich fenotypové projevy. Cílem je přispět k objasnění úlohy těchto receptorů při normálním vývoji kostí a v patogenese osteochondodysplasií a kraniosynostos a zpřesnit diagnostiku uvedených syndromů.; Mutations of the genes coding for fibroblast growth factor receptors(FGFR)and their phenotypic expression will be studied in patients with selected inborn skeletal disorders in order to improve diagnostics and classification of these syndromes.

• MeSH
• mutace MeSH
• receptory fibroblastových růstových faktorů MeSH
• vrozené vady genetika   MeSH
• vývojové onemocnění kostí genetika   diagnóza   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• embryologie a teratologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• Klíčová slova
• regorafenib,
• MeSH
• algoritmy MeSH
• analýza přežití MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory angiogeneze terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kolorektální nádory farmakoterapie   terapie   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   terapie   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• tyrosinkinasové receptory aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• onkologie
• gastroenterologie
• NLK Publikační typ
• studie

Aktivující mutace v receptoru 3 pro růstový faktor fibroblastů (FGFR3) způsobují nejrozšířenější formu trpasličího vzrůstu u lidí, achondroplázii. I když je achondroplázie považovaná za léčitelné onemocnění, v současnosti žádná léčba neexistuje. Navíc právě vyvíjené léky mají spíše omezený efekt kvůli vzniku rezistence, což vede k nutnosti vyvinout nové přístupy. Naše prvotní data ukazují účinnou inhibici FGFR3 signalizace u modelů achondroplazie pomocí RNA aptametru, malé molekuly vyvinuté in vitro selekcí. Vazba aptameru na FGF2, ligand pro FGFR3, zabraňuje aktivaci FGFR3 a dokazuje tak použitelnost RNA aptameru jako inhibitoru FGFR signalizace. Pro terapeutické účely je však nutné vyvinout aptamer cílící přímo na receptor FGFR3, tak aby nedocházelo k omezení funkce jiných FGF receptorů. V tomto projektu budeme in vitro selekcí vyvíjet RNA aptamer, který zabraní aktivaci FGFR3, a bude využitelný jako lék pro léčbu růstových poruch.; Activating mutations in fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) account for the most prevalent form of dwarfism in humans, the achondroplasia. Although achondroplasia is considered a curable condition, a clinical need for safe and effective FGFR3 inhibitor in this disorder is presently unmet. Moreover, the therapeutics evaluated at present are likely to have a limited effect due to the patient resistance, calling for development of novel approaches for FGFR3 inhibition in the growing bone. Our preliminary data demonstrate an efficient inhibition of FGFR3 signaling in achondroplasia models by RNA aptamer molecule designed to neutralize the FGFR3’s cognate ligand FGF2. Although this proofs the concept, a direct aptamer-based FGFR3 targeting is necessary to restrict the effect only to cartilage-expressed FGFR3 but not to the other FGFRs. In this project, we will develop an RNA aptamer molecule designed to inhibit FGFR3 signaling in skeletal dysplasia via preventing its dimerization.

• Klíčová slova
• léčba, treatment, aptamer, achondroplasie, FGFR3, aptamer, achondroplasia, FGFR3, kostní dysplázie, skeletal dysplasia,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR