Myelodysplastic syndrome (MDS) is a heterogeneous group of clonal diseases with ineffective hematopoiesis and a higher risk of transformation to acute myeloid leukemia. The early stages of MDS can be considered a premalignant condition with relatively good prognosis. Despite this, some patients experience disease progression and shorten the overall survival time. In this project, we will focus on the identification of specific mutations at the time of diagnosis in patients with low risk MDS that would predict the disease progression. We will perform a mutational screening in retrospective paired samples of progressing patients and those without progression. We will carry out a prospective mutational study in patients with detected unfavorable mutations and monitor the dynamics of mutational burden using sensitive droplet digital PCR. To complete background of the progression process, we will perform a comparative analysis of mRNA expression profiles of patients' serial samples. Introduced methods will refine the patient's prognosis, allow progression prediction and optimize treatment

Myelodysplastický syndrom (MDS) je heterogenní skupina klonálních onemocnění s neefektivní hematopoézou a se zvýšeným rizikem transformace do akutní myeloidní leukemie. Časné fáze MDS se dají považovat za premaligní stav s relativně dobrou prognózou. Navzdory tomu, u části pacientů dojde k progresi nemoci a zkrácení celkové doby přežití. V tomto projektu se zaměříme na identifikaci molekulárních markerů, které by predikovaly progresi onemocnění u pacientů s MDS s nízkým rizikem v době diagnózy. Plánujeme provést mutační skríning retrospektivních párových vzorků pacientů s a bez progrese. Na základě zjištěných markerů progrese provedeme prospektivní mutační studii u pacientů s detekovanými nepříznivými mutacemi a budeme sledovat dynamiku mutační zátěže pomocí citlivé metody droplet digitální PCR. Pro kompletnější obraz progrese provedeme také komparativní analýzu mRNA expresních profilů sériových vzorků pacientů. Zavedené metody zpřesní prognózu pacienta, umožní předvídat progresi a optimalizovat léčbu

• Keywords
• myelodysplastický syndrom, myelodysplastic syndrome, progression, progrese, mutační analýza, expresní profilování, mutation analysis, expression profiling,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Immunotherapy is currently the most evolving treatment modality in oncology. The checkpoint inhibitors efficacy is not limited to the tumor tissue-type, but is evident in the broad range of solid tumors (malignant melanoma, lung, kidney, bladder, head and neck, esophageal, stomach cancer, MSI tumors etc.). Its mechanism of action is to influence the interaction between the patient's own immune system and the tumor. Depending on the type of tumor, immunotherapy is effective only in 20-40% of patients. Therefore, it is crucial to seek for potential biomarkers that could help to predict the response to immunotherapy treatment. The aim of our project is to determine the complex profile of various solid tumors based on genomic analysis, proteomics, evaluation of tumor tissue, its microenvironment and immuneprofile and to correlate it with the response to treatment. An integral part of the research is searching for a peripheral blood surrogate marker associated with treatment response and eventually allowing the monitoring of the therapy efficacy during the treatment.

Imunoterapie představuje v současné době nejvíce se rozvíjející léčebnou modalitu v onkologii. Efekt checkpoint inhibitorů není omezen na typ nádoru, ale je patrný v celém spektru solidních nádorů (maligní melanom, nádory plic, tumor ledviny, nádory močového měchýře, nádory hlavy a krku, jícnu, žaludku, MSI tumory atd.). Mechanismus účinku imunoterapie spočívá v ovlivnění interakce mezi vlastními imunitními buňkami pacienta a buňkami nádoru. Podle typu nádoru je účinná ale jen u 20-40% pacientů. Proto je zásadně nutné hledat potenciální biomarkery, které by mohly pomoci predikovat odpověď na léčbu imunoterapií. Cílem projektu je na základě genomové analýzy, proteomiky, hodnocení nádorové tkáně, jejího mikroprostředí a imunoprofilu stanovit komplexní profil různých solidních nádorů a korelovat ho s odpovědí na léčbu. Nedílnou součástí je hledání zástupného markeru z periferní krve, který by byl spojen s odpovědí na léčbu a eventuálně umožnil monitoraci efektu terapie během léčby.

• Keywords
• biomarker, biomarker, imunoterapie, immunotherapy, prognostic factors, checkpoint inhibitory, prognostické faktory, imunoprofil, checkpoint inhibitors, immunoprofiling, solid tumors, solidní nádory,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Prostate cancer (PCa) is the second most common cancer among men worldwide and occupies the top spot in the incidence and mortality rankings. In terms of risk, PCa tumors are classified as indolent or aggressive high-risk forms, which are invasive and rapidly progressive. Current diagnosis of PCa consists of testing of prostate specific antigen (PSA) level in blood serum but low specificity of this method leads to indication of prostate biopsy/rebiopsy in cases when tumor is not present. Simultaneously, indolent forms of PCa that would not have become life-threatening to a patient are cured even if unnecessary. Recent observations suggest that miRNAs, which play an important role in the pathogenesis of PCa, are expressed differently in prostatic tumor tissues and are present and stable also in the urine of patients with this malignity. Therefore, the aims of the study are to establish of miRNA diagnostics in the urine of PCa patients with ambition to increase the specificity of PSA testing and to enable stratification of PCa on indolent and high-risk forms by non-invasive approach.

Karcinom prostaty (KP) představuje celosvětově druhé nejčastější nádorové onemocnění mužů, které zaujímá přední příčky v incidenci i mortalitě. Z hlediska rizika jsou rozlišovány indolentní a agresivní tzv. high-risk formy karcinomu prostaty, které představují nebezpečí vzhledem k rychlé progresi a invazivnímu chování. Současná diagnostika je založena na měření hladiny Prostatického specifického antigenu (PSA), specificita této metody je však nízká a proto často vede k indikaci biopsie/rebiopsie pacientům, u nichž není zvýšená hladina PSA spojena s přítomností tumoru. Zároveň neumožňuje odlišit agresivní a indolentní formu, která nepředstavuje pro většinu pacientů hrozbu a proto není třeba radikální protinádorová terapie. MiRNA hrají důležitou roli v biologii mnoha malignit, včetně KP, kde expresní profily tkáňových i cirkulujících miRNA odráží histopatologické vlastnosti tumoru. Cílem studie je zavedení miRNA diagnostiky v moči pacientů s KP, která by umožnila zvýšení specificity PSA a také stratifikaci karcinomu prostaty na indolentní a agresivní formu neinvazivním přístupem.

• Keywords
• mikroRNA, karcinom prostaty, navýšení specificity PSA, indolentní, agresivní, prostate cancer, microRNA, increase PSA specificity, indolent;, aggressive,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Brain metastases (BM) are the most often occurring intracranial tumors characterized by an unfavorable prognosis. Therapeutic options are limited and depend largely on the prognosis of patient which is currently predicted using prognostic scoring systems based on the selected clinical-pathological parameters. In case of patients who undergo surgical intervention an adjuvant target therapy or immunotherapy seem to be very promising. Nevertheless, these modern therapeutic approaches are costly and must be indicated rationally only in patients with a good prognosis who are expected to benefit. Therefore, it is necessary to develop new biomarkers, which enable to refine current prognostic scoring systems and predict prognosis of BM patients more precisely. MicroRNAs (miRNAs) are a class of non-coding RNAs that are involved in the pathogenesis of many cancers including BM and have been repeatedly described such as prognostic biomarkers. From this perspective, analysis of miRNAs in BM tissue presents a promising approach enabling more accurate prediction of prognosis in BM patients.

Mozkové metastázy (BM) jsou nejčastějšími intrakraniálními nádory spojovanými s nepříznivou prognózou. Možnosti léčby jsou omezené a ve značné míře závisí na prognóze pacienta, která je v současné době predikována především pomocí prognostických skórovacích systémů založených na vybraných klinicko-patologických parametrech. U pacientů, kteří podstupují chirurgický zákrok, se zdá být velice slibná adjuvantní cílená terapie nebo imunoterapie. Tyto moderní terapeutické přístupy jsou však nákladné a musí být indikovány pouze u pacientů s příznivou prognózou a předpokládaným benefitem z této léčby. Proto je nezbytné identifikovat nové biomarkery, které umožní zdokonalení stávajících prognostických skórovacích systémů, a tedy i přesnější stanovení prognózy u pacientů s BM. MikroRNA (miRNA) jsou třídou nekódujících RNA, které se podílejí na patogenezi mnoha typů nádorových onemocnění, včetně BM, a opakovaně byly popsány jako prognostické biomarkery. Z tohoto pohledu představuje analýza miRNA v tkáních BM slibný přístup potenciálně umožňující zpřesnit stanovení prognózy u pacientů s BM.

• Keywords
• mikroRNA, microRNA, prognóza, biomarkery, prognosis, biomarkers, mozkové metastázy, brain metastases,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Renal cell carcinoma (RCC) is the most common cancer of adult kidney. Despite advances in diagnosis, about 20–30% of all patients are diagnosed with metastatic disease. In addition, another 20% of patients undergoing nephrectomy will have a relapse and develop metastatic disease during follow-up. Except for prognostic normograms based on clinic-pathological features of RCC with limited predictive power, there are no sensitive molecular biomarkers enabling prediction of relapse after nephrectomy. Long non-coding RNAs (lncRNAs) play key roles in transcriptional and post-transcriptional regulation. Deregulated levels of lncRNA were observed in tumor tissue of wide range of cancers, where can these expression profiles be correlated with clinical and pathological features of RCC. Development of lncRNA expression-based taxonomy will lead to better understanding of molecular basis of RCC and could be introduced in diagnosis and prognosis prediction.

Renální buněčný karcinom (RCC) je nejčastějším nádorovým onemocněním ledvin. Přes značný pokrok v diagnostice je přibližně 20-30 % pacientů diagnostikováno ve stádiu metastatického onemocnění. Kromě toho u dalších 20 % pacientů dochází po nefrektomii k relapsu onemocnění. Mimo prognostické nomogramy založené na klinicko-patologických znacích nádorů není v současnosti žádná senzitivní molekulární biomarker schopný predikovat progresi onemocnění po nefrektomii. Dlouhé nekódující RNA (lncRNA) hrají klíčové role jak v transkripčních, tak v post-transkripčních regulačních drahách. U mnoha nádorových onemocnění dochází k deregulaci lncRNA, kde mohou být tyto charakteristické expresní profily korelovány s klinicko-patologickými znaky. Zavedení molekulární taxonomie založené na expresi lncRNA by mohlo napomoci lepšímu poznání molekulárního pozadí RCC, včetně implikace v diagnostice a predikci prognózy RCC.

• Keywords
• renální karcinom, diagnostika, dlouhé nekódující RNA, molekulární klasifikace, předpověď prognózy, renal carcinoma, long non-coding RNAs, molecular classification, diagnostics, prognosis prediction,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Autism spectrum disorders (ASD) are a group of severe neuropsychiatric disorders with prevalence in the developed countries around 1%. The pathogenesis and risk factors of ASD are still poorly understood, and there is no causal treatment of ASD. Recent data demonstrate that an important role in ASD development is played by immune system and that a significant number of mothers of ASD children carries maternal autoantibodies directed against various fetal brain proteins. The role of the maternal autoantibodies in pathogenesis of ASD has not been clarified yet. Microtubule-associated proteins CRMP2 and CRMP1 are amongst the main epitopes targeted by maternal autoantibodies. We have recently demonstrated that CRMP2 regulates axon growth and guidance in developing nervous system and that its different isoforms play in the process essential but distinct roles. In the current project, we will explore at multiple systemic levels the causative role of CRMP2 signaling and isoform-specific CRMP2 autoantibodies in the pathogenesis of ASD using human samples and novel animal models.

Poruchy autistického spektra (PAS) představují skupinu závažných neuropsychiatrických onemocnění, které postihují přibližně 1% populace v rozvinutých zemích. Rizikové faktory a příčiny vzniku PAS nejsou doposud plně objasněny a v současnosti neexistuje účinná léčba autismu. Prokazuje se, že významnou úlohu na vzniku PAS hrají nejen genetické faktory, ale celá řada imunitních pochodů ovlivňující nervový systém. Význam imunologických aspektů vzniku PAS byl podpořen nejnovějšími studiemi, v rámci kterých byla detekována přítomnost protilátek proti proteinům fetálního mozku v krvi matek dětí s PAS. Velká část protilátek byla namířena proti proteinům CRMP2 a CRMP1. V naší předchozí práci jsme prokázali, že CRMP2 hraje významnou roli v regulaci růstu a navádění axonů v průběhu vývoje mozku. V předkládaném projektu se zaměříme na objasnění kauzální úlohy CRMP2 signální kaskády a významu protilátek proti CRMP2 proteinům na vzniku PAS u lidí a v experimentální modelech autismu.

• Keywords
• Zvířecí modely, Animal models, poruchy autistického spektra, maternální autoprotilátky, neuropsychiatrické choroby, CRMP2, Autism spectrum disorders, maternal autoantibodies, neuropsychiatric disorders, CRMP2,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory and neurodegenerative disorder of the central nervous system. Substantial inter-individual variability of the disease course, ranging from benign forms to aggressive MS, complicates therapeutic decisions and biomarkers for disease course prediction and therapeutic effects are critically needed. Magnetic resonance imaging (MRI) is the most important paraclinical method for monitoring MS activity. Compared to brain MRI, spinal cord (SC) MRI has been less understood and utilised as a biomarker in MS. SC involvement is already present in early MS and is prominent especially in progressive MS. Another promising biomarker related to neuroaxonal damage is serum neurofilament light protein (NfL). Our aim is to comprehensively describe SC pathology, including cut-offs for atrophy, in a large group of MS patients, and to correlate SC MRI with disability, brain MRI and NfL. Ultimately, our goal is to validate SC MRI as a biomarker and elaborate recommendations for frequency and interpretation of SC MRI in MS.

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé a neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému postihující pacienty zejména v mladším dospělém věku. Významná interindividuální variabilita klinického průběhu RS komplikuje rozhodnutí o výběru terapie a proto jsou biomarkery pro posouzení průběhu onemocnění a účinků terapie zásadní. Magnetická rezonance (MR) je nejdůležitější paraklinické vyšetření pro sledování aktivity onemocnění u pacientů s RS. Ve srovnání s MR mozku je zatím význam MR míchy jako biomarkeru u RS méně objasněný. Postižení míchy je přítomno již v časných fázích RS a významně se zhoršuje u progresivních forem RS. Dalším slibným biomarkerem reflektujícím neuroaxonální postižení je hladina neurofilament v séru. Naším cílem je detailně popsat patologii míchy ve velké kohortě pacientů s RS a studovat vztah postižení míchy s klinickým postižením, MR parametry mozku a hladinou neurofilament. Výstupem by měla být validace MR míchy ve smyslu biomarkeru u RS a vytvoření doporučení pro frekvenci a interpretaci MR vyšetření míchy u RS.

• Keywords
• roztroušená skleróza;, magnetická rezonance;, biomarker;, mícha;, ložiska;, predikce postižení;, neurofilamenta;, multiple sclerosis;, magnetic resonance imaging;, biomarker;, spinal cord;, lesions;, disability prediction;, neurofilament;,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Gadolinium retention in various organs including the brain after application of MR contrast agents is a important phenomenon. Its pathophysiology and clinical relevance have not yet been reliably evaluated. Gadolinium retention in the brain may be monitored by measuring T1 and T2 relaxation times in regions with high ferritin concentration due to gadolinium binding. The prospective study aims, by means of repeated quantitative MR examinations after clinically-indicated contrast application, to better understand this phenomenon. A pilot study showed that after an initial shortening of T1 and T2 relaxation times in the globus pallidus after repeated applications of MR contrast agents, a certain plateau is reached or relaxation times are prolonged. This phenomenon has not yet been reliably evaluated. By means of repeated non-contrast enhanced quantitative measurements in a group of approximately 100 patients we aim to study this phenomenon more thoroughly. A comparative group of healthy volunteers will also be studied, however contrast agents will not be applied.

Retence gadolinia po aplikaci MR kontrastních látek v různých orgánech včetně mozku je nedávno objeveným a závažným fenoménem, jehož patofyziologie a klinická relevance nebyly dosud spolehlivě popsány. Retenci gadolinia lze v mozku neinvazivne monitorovat pomocí alterace T1 a T2 relaxačních časů v oblastech s vysokou koncentrací ferritinu, na který se gadolinium váže. Prospektivní studie má za cíl opakovanými kvantitativními MR vyšetřeními, po předchozí aplikaci MR kontrastní látky z klinické indikace, lépe objasnit tento závažný fenomén. Pilotní studie ukazují, že po počátečním zkrácení T1 a T2 relaxačních časů v globus pallidus po aplikaci MR kontrastních látek, dochází k určitému plateau, případně i k jejich prodloužení. Tento fenomén nebyl dosud spolehlivě popsán. Opakovanými nekontrastnmí kvantitativními měřeními u skupiny cca 100 pacientů hodláme tento fenomén podrobně studovat. Srovnatelná skupina zdravých dobrovolníků pak bude obdobně sledována pomocí kvantitativní MR, bez aplikace kontrastní látky.

• Keywords
• magnetická rezonance, Magnetic resonance, kontrastní látka, retence gadolinia, globus pallidus, nucleus dentatus, contrast agent, gadolinium retention, globus pallidus, dentate nucleus,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Powerful psychologically stressful experiences lead to the acute and long-lasting influence on behavioral, psychological, and neurobiological functions. Beside numerous negative consequences, the Holocaust survivors and their offspring may experience also posttraumatic growth. This is the first study focused on neurobiological and genetic markers of stress response/resilience in Holocaust survivors and in two generations of their offspring as compared to age-, education-, and gender-matched control. Biomarkers of stress/ resilience will be identified, brain mapping of stress response will be assessed with structural and functional MRI. Transmission of trauma to offspring, both negative and positive,will be investigated. Multidisciplinary research combining neurobiological studies and genetics with humanistic studies is unique and will enable us to analyze and interpret the data from novel perspectives. The study will be performed by the teams of CEITEC Brain and Mind Research Programme and Mendel Centre for Genomics and Proteomics, in cooperation with Sanger Institute, Cambridge,UK.

Působení silného psychického stresu může vést k dlouhodobému ovlivnění behaviorálních, psychických i neurobiologických funkcí. Vedle bezpočtu negativních důsledků mohou přeživší holokaustu a jejich potomci, zažívat také posttraumatický růst. Toto je první studie zaměřená na neurobiologické a genetické markery stresu/odolnosti u přeživších holokaust a dvou generací jejich potomků, ve srovnání s kontrolní skupinou odpovídající věkem, pohlavím a dosaženým vzděláním. Budou identifikovány biomarkery stresu a resilience, mapování stresové odpovědi v mozku bude hodnoceno pomocí strukturálního a funkčního MR zobrazování. Zkoumán bude nejen negativní, ale i pozitivní přenos traumatu na potomky. Multidisciplinární přístup, kombinující neurobiologický a genetický výzkum s humanitním, je unikátní a umožní analýzu a interpretaci dat z nových perspektiv. Na studii se budou podílet týmy z CEITEC: Výzkum mozku a lidské mysli a Mendlovo centrum pro genomiku a proteomiku ve spolupráci se Sanger Institute. Cambridge, UK.

• Keywords
• genetika, genetics, MRI, MRI, holokaust, stres, resilience, holocaust, stress, resillience,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The project aims at characterisation of the role of genetic variation in the immune genes including those of HLA complex in the development / clinical course of pulmonary sarcoidosis. Recent methods allowing detailed discrimination of HLA alleles/haplotypes (NGS) will be utilised and comparisons will be made between HLA and a range of patients ́clinical laboratory data. To complement HLA analyses, gene polymorphisms co-located within MHC on the 6th chromosome such as BTNL2, TNFA will be genotyped by MassArray together with other relevant variants nominated by previous GWAS. The project may result in identifying an association profile of specific sarcoidosis clinical phenotypes with particular combinations of HLA alleles and/or linked gene variants and thus represents major step in applying immunogenetics into management of sarcoidosis patients which still awaits personalised medicine approach. By providing NGS HLA data in sarcoidosis for the first time ever, the project will bring priority results and thus will be a cornerstone for expanded, international studies.

Projekt zamýšlí charakterizovat úlohu variability v genech imunitního systému včetně HLA na vývoji a klinickém průběhu plicní sarkoidózy. Použití recentních metod umožňujících detailní identifikaci HLA alel/haplotypů (NGS) umožní srovnání výsledků HLA genotypizace se spektrem klinických a laboratorních dat pacientů. Dále, polymorfismy genů lokalizovaných v MHC oblasti na 6.chromozomu (např. BTNL2, TNFA), společně s dalšími relevantními genovými variantami nominovanými předchozími GWAS studiemi, budou stanoveny metodou MassArray k doplnění HLA analýz. Výsledkem projektu může být identifikace profilu asociací jednotlivých klinických fenotypů sarkoidózy se specifickými kombinacemi HLA alel a/nebo dalších genových variant, což představuje zásadní krok v translaci poznatků imunogenetiky do péče o pacienty se sarkoidózou, tj. oblasti, kde je personalizovaná medicína na samém počátku. Navíc, vyšetřením HLA u pacientů se sarkoidózou na úrovni NGS (vůbec poprvé), projekt slibuje přinést prioritní výsledky a tak položit základní kámen návazným rozšířeným studiím mezinárodního charakteru.

• Keywords
• Next generation sequencing, Sarcoidosis, HLA, Immune gene variation, Disease course prediction, MassArray genotyping, Sarkoidóza, HLA, Variabilita imunitních genů, Personalisovaná medicína, Předpověď vývoje nemoci, Sekvenování příští generace (NGS), Genotypizace MassArray,

• NML Publication type
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR