Gen CHEK2 kóduje kinázu CHK2, fosforylující řadu intracelulárních proteinů v odpovědi na poškození DNA. Patogenní, zárodečné mutace v CHEK2 zvyšují riziko vzniku karcinomu prsu a některých dalších nádorů. Analýza CHEK2 je v současnosti součástí genetické analýzy nádorové predispozice v ČR. V předchozích analýzách jsme mutace v CHEK2 nalezli u více jak 6,5% nemocných s ca prsu a/nebo ovaria a ukázali jsme, že většinu alterací tvoří varianty nejasného významu (VUS). Pro jejich funkční klasifikaci jsme vyvinuli unikátní systém založený na kvantifikaci fosforylace KAP1 katalyzované CHK2 v buněčné linii. Ve studii uzpůsobíme modelový systém pro vysokokapacitní analýzu a provedeme klasifikaci všech VUS v CHEK2 detekovaných spolupracujícími pracovišti u pacientů v ČR a zahraničí. Výsledky studie zvýší diagnostickou výtěžnost analýz nádorové predispozice a umožní charakterizovat pacienty s patogenními mutacemi CHEK2, což je základním předpokladem pro genetické poradenství v rodinách nosičů, stanovení rizika nádorů asociovaných s mutacemi v genu CHEK2 a racionalizaci preventivních opatření.; The CHEK2 gene codes for a checkpoint kinase CHK2 phosphorylating various intracellular proteins in response to DNA damage. Pathogenic germ-line CHEK2 mutations confer an increased breast and other cancer risk. CHEK2 mutation analysis is currently an obligatory procedure required for diagnostics in Czech hereditary cancer patients. We have shown that the prevalence of germline CHEK2 variants exceeds 6.5% in high-risk breast/ovarian Czech cancer patients and that the majority of found alterations represent variants of unknown significance (VUS). We developed a unique cell-based approach quantifying CHK2-mediated phosphorylation of KAP1 protein in vivo that enables reliable functional classification of CHEK2 VUS. Here we aim to optimize the assay for the high throughput analysis and classify all CHEK2 VUS identified by Czech and international collaborators. This study will enable clinical characterization of individuals carrying deleterious CHEK2 mutations, increasing diagnostic utility of CHEK2 analysis, improving risk estimation, and enabling optimal follow-up and prevention set-up.

Variants of unknown significance in the CHEK2 gene: their functional classification and characterization of tumors in carriers of pathogenic mutations

Doba řešení: 2019-2022

Obsahuje literaturu