Deficit lysozomální lipázy je dědičná autosomálně recesivní enzymopatie vedoucí k lysozomálnímu střádání triacylglycerolů (TAG) a esterů cholesterolu (CE). Postiženy jsou zejména buňky s trvalou vysokou receptorově zprostředkovanou endocytózou LDL (játra, nadledviny). Existují dva základní fenotypy. Fatální infantilní fenotyp (Wolmanova nemoc) s generalizovaným střádáním obou typů apolárních lipidů. Tato forma byla diagnostikována u nás pouze jedenkrát. Protikladem je protrahovaná, oligosymptomatická forma, promítající se svým průběhem do všech věkových kategorií. Vyznačuje se střádáním CE, což dalo této jednotce jméno (nemoc ze střádání CE, cholesteryl ester storage disease - CESD). Jejím hlavním znakem je postižení jater (hepatomegalie, hepatopatie), které může v některých případech vést k orgánovému selhání přímo nebo po cirhotické přestavbě. Dále je to trvalá hypercholesterolémie (vysoký LDL cholesterol), daná zvýšenou syntézou VLDL hepatocyty, nízký HDL cholesterol a variabilně zvýšené TAG. Tato konstelace krevních lipidů představuje rizikový faktor pro rozvoj aterosklerózy. Během 25 let bylo v ČR diagnostikováno 13 případů CESD v 11 rodinách. Z toho 10 případů se vyznačovalo klinicky manifestní hepatopatií s hepatomegalií, objevenou náhodně při lékařských prohlídkách (mezi 2-14 lety věku). U tří dospělých pacientů s trvalou hypercholesterolémií byl průběh střádacího procesu subklinický a diagnóza byla stanovena zcela náhodně vyšetřováním nespecifických sekundárních a terciárních projevů nemoci. Diagnóza byla stanovena u všech případů CESD na úrovni tkáňové (jaterní biopsií), biochemické (deficit kyselé lipázy) a moleku- lárně genetické (mutace v lokusu enzymu). Ve všech případech byla prokázána mutace G 934 A vedoucí k narušení sestřihu a ztrátě osmého exonu. Tato mutace byla přítomna u pěti pacientů v homozygotním stavu. Šest mutací bylo přítomno v heterozygotním stavu. V jednom případě byla z technických důvodů analyzována pouze jedna alela. Třikrát šlo o bodové “missense” mutace: T 323 A (Trp 74 Arg), T4 75 A (Asp 124 Glu), A 210 T (Asp 36 Gly), jedenkrát o bodovou “nonsense” mutaci: C 233 T (Arg 44 -stop) a dvakrát o deleční mutace D C 673-5 a D G 1068-8 , vedoucí k narušení čtecího rámce a k předčasnému stop kodonu.

Lysosomal lipase deficiency is a hereditary autosomal recessive enzymopathy leading to lysosomal storage of triacylglycerols (TAG) and cholesterol esters (CE). In particular cells with a permanently high receptor-mediated LDL endocytosis are affected (liver, kidneys). There are two basic phenotypes. The fatal infantile phenotype (Wolman's disease) with generalized storage of both types of apolar lipids. This form was diagnosed in this country only once. The opposite is the protracted, oligosymptomatic form encountered in all age groups. It is characterized by the storage of CE (which gave this entity the name of cholesteryl storage disease - CESD). Its main sign is affection of the liver (hepatomegaly, hepatopathy), which in some instances may lead to organ failure, directly or after cirrhotic transformation. Furthermore there is permanent hypercholesterolaemia (high LDL cholesterol) due to increased VLDL synthesis by hepatocytes, low HDL cholesterol and variably raised TAG. This constellation of blood lipids is a risk factor for the development of atherosclerosis. In the course of 25 years in the Czech Republic 13 cases of CESD were diagnosed in 11 families. Ten of these cases were characterized by clinically manifest hepatopathy with hepatomegaly, detected incidentally during medical examinations (at the age of 2-14 years). In three adult patients with permanent hypercholesterolaemia the storage process was subclinical and the diagnosis was established quite incidentally by examination of non-specific secondary and tertiary manifestations of the disease. The diagnosis was established in all cases of CESD at the tissue level (liver biopsy), at the biochemical (acid lipase deficiency) and molecular genetic level (mutation in enzyme locus). In all instances mutation of G 934 A was found leading to reduction and loss of the eighth exon. This mutation was present in five patients in a homozygous state. Six mutations were heterozygous. In one instance for technical reasons only one allele was analyzed. In three instances a point “missense” mutation was found: T 323 A (Trp 74 Arg), T4 75 A (Asp 124 Glu), A 210 T (Asp 36 Gl), in one instance a “nonsense” mutation: C 233 T (Arg 44 -stop) and twice a deletion mutation D C 673-5 and D G 1068-8 leading to impairment of the reading frame and to premature stop of the codon.

Ústav dědičných poruch metabolismu 1 LF UK Praha

Acid (lysosomal) lipase deficiency. Overview of Czech patients

Deficit kyselé (lysozomální) lipázy. Přehled českých pacientů = Acid (lysosomal) lipase deficiency. Overview of Czech patients /

Lit: 30

Souhrn: eng