Deficit lyzosomální kyselé lipázy (LAL-D) je vzácné autosomálně recesivní střádavé onemocnění, způsobené mutací v genu LIPA. Výskyt je celosvětově odhadován na 1 : 130 000 až 1 : 300 000 živě narozených dětí. Vede ke střádání cholesteryl esterů a triglyceridů zejména v játrech a k mikrovezikulární steatóze jater v bioptickém nálezu. Forma kojenecká (Wolmanova choroba) je nejprogresivnější, děti vzácně přežívají 6 měsíců a umírají na multiorgánové selhání. U starších dětí a dospělých se projevuje dyslipidemií, hepatomegalií, zvýšením hodnot jaterních testů (CESD – Cholesteryl Ester Storage Disease). V laboratorních nálezech je patrné zvýšení celkového a LDL-cholesterolu a snížení HDL-cholesterolu. Kardiovaskulární komplikace se mohou vyskytovat již v mladém věku a u mnoha pacientů dochází k progresi jaterní fibrózy, k cirhóze a jaternímu selhání. Lipidogram je velmi podobný jako u familiární hypercholesterolemie a předpokládá se, že toto onemocnění je v klinické praxi velmi nedostatečně diagnostikováno. Tento článek upozorňuje na tuto problematiku a na současné možnosti diagnostiky a léčby s ohledem na vývoj enzymové substituční terapie enzymem sebelipázou alfa – rekombinantní humánní lyzosomální kyselou lipázou a je aktualizací článku z roku 2019 s doplněním podrobnějších informací o možnostech genetického vyšetření.
Lysosomal acid lipase deficiency (LAL-D) is a rare autosomal recessive lysosomal storage disease caused by deleterious mutations in the LIPA gene. Occurrence is worldwide estimated to be 1 : 130 000 to 1 : 300 000 live births. Patients pre- senting in infancy have the most rapidly progressive disease, developing signs and symptoms in the first weeks of life and rarely surviving beyond 6 months of age (Wolman disease). Children and adults typically present with some combination of dyslipidemia, hepatomegaly, elevated transaminases, and microvesicular hepatosteatosis on biopsy – cholesteryl ester storage disease (CESD). Liver damage with progression to fibrosis, cirrhosis and liver failure occurs in a large proportion of patients. Elevated low-density lipoprotein cholesterol levels and decreased high-density lipoprotein cholesterol levels are common features, and cardiovascular disease may manifest as early as childhood. The lipid profile is very similar as we can see in familial hypercholesterolemia, so it is not surprising that LAL-D is under-recognized in clinical practice. This article provides practical guidance to lipidologists, on how to recognize individuals with this disease and, current management options are reviewed in light of the development of enzyme replacement therapy with sebelipase alfa, a recombinant human lysosomal acid lipase enzyme and is an update of a 2019 article with the addition of more detailed information on genetic testing options.
Vzácná autosomálně recesivně dědičná střádavá choroba způsobená deleční mutací genu LIPA může krom jiného způsobovat rozvoj dyslipidemie a jaterní dysfunkce. Jedná se o deficit lyzosomální kyselé lipázy (lysosomal acid lipase deficiency – LAL-D), přičemž věk manifestace onemocnění a jeho progrese závisí na typu mutace. V případě, že dojde k projevům nemoci v prvních týdnech po narození, mívá fulminantní průběh a postižení zřídka přežívají šest měsíců života. U starších dětí a dospělých bývají příznaky mírnější a nemoc se manifestuje některým z následujících příznaků: dyslipidemie, hepatomegalie, laboratorní hepatopatie, onemocnění postupně progreduje až k jaterní fibróze, cirhóze a jaternímu selhání. Další klinickou manifestací bývají kardiovaskulární komplikace, které nejsou výjimkou ani u dětských pacientů. Vzhledem k tomu, že tito pacienti jsou často sledování gastroenterology, hepatology či kardiology, je onemocnění LAL-D často poddiagnostikováno. Tento článek shrnuje projevy choroby a poskytuje praktický návod, jakým způsobem nemocné vyhledávat a tuto vzácnou střádavou chorobu diagnostikovat, včetně návrhu diagnostického algoritmu s testováním lyzosomální kyselé lipázy. Přehled shrnuje také současné možnosti léčby pacientů s potvrzenou diagnózou LAL-D s možností náhradní enzymové terapie pomocí rekombinantního enzymu.
Rare autosomal recessive hereditary storage disease caused by deletion mutation of the LIPA gene may cause, among other things, development of dyslipidemia and liver dysfunction. This is a lysosomal acid lipase deficiency (LAL-D), the age of the disease manifestation and its progression depends on the type of mutation. If the disease manifestations occur during the first weeks after birth, it tends to have a fulminant course and the affected rarely survive six months of life. In older children and adults the symptoms tend to be milder and the disease manifests itself by any of the following symptoms: dyslipidemia, hepatomegaly, laboratory hepatopathy, the disease gradually progresses to lead to liver fibrosis, cirrhosis and liver failure. Another clinical manifestation is frequently cardiovascular complications which are not exceptional even in pediatric patients. Since these patients are often monitored by gastroenterologists, hepatologists or cardiologists, LAL-D is often underdiagnosed. This paper summarizes the manifestations of the disease and provides practical guidance on how to locate patients and diagnose this rare storage disease, including the design for a diagnostic algorithm with lysosomal acid lipase testing. The review also summarizes the current treatment options for patients with a confirmed diagnosis of LAL-D with the possibility of enzyme replacement therapy using a recombinant enzyme.
- Klíčová slova
- střádavá choroba cholesterolových esterů,
- MeSH
- dyslipidemie etiologie MeSH
- hepatomegalie etiologie MeSH
- lidé MeSH
- Wolmanova nemoc * diagnóza genetika terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Deficit kyselé lyzosomální lipázy (LAL-D) je vzácné autosomálně recesivní střádavé onemocnění, způsobené mutací v LIPA genu. Výskyt je celosvětově odhadován na 1 : 130 000 až 1 : 300 000 živě narozených dětí. Vede ke střádání cholesteryl esterů a triglyceridů zejména v játrech a k mikrovezikulární steatóze jater v bioptickém nálezu. Forma kojenecká (Wolmanova choroba) je nejprogresivnější, děti vzácně přežívají 6 měsíců a umírají na multiorgánové selhání. U starších dětí a dospělých se projevuje dyslipidemií, hepatomegalií, zvýšením hodnot jaterních testů (Cholesteryl Ester Storage Disease - CESD). V laboratorních nálezech je zvýšení celkového a LDL-cholesterolu (LDL-C) a snížení HDL-cholesterolu (HDL-C). Kardiovaskulární komplikace se mohou vyskytovat již v mladém věku a u mnoha pacientů dochází k progresi jaterní fibrózy, k cirhóze a jaternímu selhání. Lipidogram je velmi podobný jako u familární hypercholesterolemie a předpokládá se, že toto onemocnění je v klinické praxi velmi poddiagnostikované. Tento článek upozorňuje na tuto problematiku a na současné možnosti diagnostiky a léčby s ohledem na vývoj enzymové substituční terapie enzymem sebelipázou alfa - rekombinantní humánní lyzosomální kyselou lipázou.
Lysosomal acid lipase deficiency (LAL-D) is a rare autosomal recessive lysosomal storage disease caused by deleterious mutations in the LIPAgene. Occurrence is worldwide estimated to be 1 : 130 000 to 1 : 300 000 live births. Patients presenting in infancy have the most rapidly progressive disease, developing signs and symptoms in the first weeks of life and rarely surviving beyond 6 months of age (Wolman disease). Children and adults typically present with some combination of dyslipidemia, hepatomegaly, elevated transaminases, and microvesicular hepatosteatosis on biopsy - cholesterylester storage disease (CESD). Liver damage with progression to fibrosis, cirrhosis and liver failure occurs in a large proportion of patients. Elevated low-density lipoprotein cholesterol levels and decreased high-density lipoprotein cholesterol levels are common features, and cardiovascular disease may manifest as early as childhood. The lipid profile is very similar as we can see in familial hypercholesterolemia, so it is not surprising that LAL-D is under-recognized in clinical practice. This article provides practical guidance to lipidologists, on how to recognize individuals with this disease and, current management options are reviewed in light of the development of enzyme replacement therapy with sebelipase alfa, a recombinant human lysosomal acid lipase enzyme.
- MeSH
- dietoterapie metody MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- dyslipidemie * etiologie MeSH
- hepatomegalie etiologie MeSH
- klinické laboratorní techniky MeSH
- lidé MeSH
- lipasa * analýza krev nedostatek terapeutické užití MeSH
- výsledek terapie MeSH
- vzácné nemoci diagnóza terapie MeSH
- Wolmanova nemoc * diagnóza terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- diagnostické techniky molekulární metody MeSH
- genetické testování metody MeSH
- klinické laboratorní techniky metody MeSH
- lidé MeSH
- lipasa nedostatek MeSH
- nemoc ze střádání esterů cholesterolu * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- předškolní dítě MeSH
- výsledek terapie MeSH
- vzácné nemoci diagnóza genetika terapie MeSH
- Wolmanova nemoc * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Vzácné střádavé onemocnění LAL-D (lysosomal acid lipase-deficiency) je autozomálně recesivně dědičné. Dříve se označovalo jako Wolmanova choroba nebo CESD (cholesteryl ester storage disease). Tyto formy se od sebe liší jen jinou aktivitou kódovaného enzymu, jehož zbytková aktivita je odpovědná za tíži a dobu nástupu příznaků. Onemocnění je výrazně poddiagnostikováno. Do nedávné doby nebyla známa účinná léčba. To se ale změnilo a ERT (enzyme replacement therapy) kyselou lipázou přináší novou perspektivu. Diagnostické markery jsou zejména: 1. Porucha lipidového spektra, vysoký celkový cholesterol, vysoký LDL cholesterol, nápadně nízký cholesterol HDL, zvýšení triglyceridů není přítomno vždy. 2. Hepatopatie, zvýšení jaterních enzymů, hepatomegalie, steatóza, hepatofibróza nebo cirhóza neznámého původu by nás rovněž měly vést k podezření z možné LAL-D. Kazuistika ukazuje na svízelnost správné a rychlé diagnózy, která v současné době otevírá cestu k vysoce účinné léčbě chronického a progredujícího onemocnění vedoucího k závažné morbiditě a předčasné mortalitě.
Rare storage disease LAL-D (lysosomal acid lipase-deficiency) is an autosomal recesive disorder. Formely it used to be named Wolman´s disease or CESD (cholesteryl ester storage disease). These two formes differ only by the activity of the coded enzyme, whose residual activity is responsible for the gravity of the symptoms and the time of their occurence. There was no effective therapy antill recently. But this has changed and ERT (enzyme replacement therapy) with acid lipase is the new perspective. Diagnostic markers are: 1. Dyslipidemia, high total cholesterol, high LDL cholesterol, low HDL cholesterol, triglycerides are not elevated in all the cases. 2. Hepatopathia, increased liver enzymes, hepatomegaly, steatosis, hepatofibrosis, or cirhosis of the unknow origin. The case description shows that though the correct and quick diagnosis may be difficult it opens the way to the very effective therapy of this progressive disease causing severe morbidity and premature mortality.
- Klíčová slova
- střádavá onemocněná, lysozomální nemoci z ukládání,
- MeSH
- časná diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- enzymová substituční terapie MeSH
- estery cholesterolu metabolismus MeSH
- hepatomegalie diagnóza etiologie MeSH
- hypercholesterolemie diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- lipasa terapeutické užití MeSH
- nemoc ze střádání esterů cholesterolu * diagnóza farmakoterapie patofyziologie MeSH
- nemoci jater diagnóza etiologie MeSH
- vrozené poruchy metabolismu tuků MeSH
- Wolmanova nemoc * diagnóza farmakoterapie patofyziologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
AIMS: To identify reliable criteria with which to improve the diagnosis of lysosomal acid lipase (LAL) deficiency of the cholesterol ester storage disease (CESD) type in liver biopsies. METHODS AND RESULTS: We analysed a series of 16 liver biopsies of LAL deficiency of the CESD type confirmed by enzyme testing and DNA sequencing. The biopsy appearances were compared with those of biopsies of other causes of fatty liver. A predominantly microvesicular steatosis in CESD patients could not be reliably distinguished from other causes of fatty liver with cytosolic lipid accumulation in fixed paraffin-embedded tissues routinely stained with haematoxylin and eosin. The presence of luminal (cathepsin D) and membrane lysosomal markers [lysosomal-associated membrane protein (LAMP)1, LAMP2, and lysosomal integral membrane protein 2] around the lipid vacuoles facilitated the diagnosis of CESD in fixed paraffin-embedded material. Additional diagnostic clues included autofluorescent detection of ceroid induction in storage macrophages and the absence of lipopigment in hepatocytes. Stored liquid crystals of cholesteryl esters, which are associated with Maltese cross-type birefringence, were best appreciated in unfixed biopsy samples. CONCLUSIONS: The pathological diagnosis of CESD requires a high index of suspicion, and can be rapidly and effectively appreciated at the light microscopy level, even in routine fixed paraffin-embedded liver samples with immuohistochemical staining for lysosomal markers.
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- játra metabolismus patologie MeSH
- kathepsin D metabolismus MeSH
- kohortové studie MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- membránové glykoproteiny asociované s lyzozomy metabolismus MeSH
- metabolismus lipidů MeSH
- nemoc ze střádání esterů cholesterolu diagnóza metabolismus patologie MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Wolmanova nemoc diagnóza metabolismus patologie MeSH
- ztučnělá játra diagnóza metabolismus patologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- hypertenze komplikace MeSH
- krvácení diagnóza ultrasonografie MeSH
- lidé MeSH
- nadledviny patofyziologie ultrasonografie MeSH
- novorozenec MeSH
- ultrasonografie dopplerovská barevná metody využití MeSH
- ultrasonografie metody využití MeSH
- Wolmanova nemoc diagnóza ultrasonografie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
Deficit lysozomální lipázy je dědičná autosomálně recesivní enzymopatie vedoucí k lysozomálnímu střádání triacylglycerolů (TAG) a esterů cholesterolu (CE). Postiženy jsou zejména buňky s trvalou vysokou receptorově zprostředkovanou endocytózou LDL (játra, nadledviny). Existují dva základní fenotypy. Fatální infantilní fenotyp (Wolmanova nemoc) s generalizovaným střádáním obou typů apolárních lipidů. Tato forma byla diagnostikována u nás pouze jedenkrát. Protikladem je protrahovaná, oligosymptomatická forma, promítající se svým průběhem do všech věkových kategorií. Vyznačuje se střádáním CE, což dalo této jednotce jméno (nemoc ze střádání CE, cholesteryl ester storage disease - CESD). Jejím hlavním znakem je postižení jater (hepatomegalie, hepatopatie), které může v některých případech vést k orgánovému selhání přímo nebo po cirhotické přestavbě. Dále je to trvalá hypercholesterolémie (vysoký LDL cholesterol), daná zvýšenou syntézou VLDL hepatocyty, nízký HDL cholesterol a variabilně zvýšené TAG. Tato konstelace krevních lipidů představuje rizikový faktor pro rozvoj aterosklerózy. Během 25 let bylo v ČR diagnostikováno 13 případů CESD v 11 rodinách. Z toho 10 případů se vyznačovalo klinicky manifestní hepatopatií s hepatomegalií, objevenou náhodně při lékařských prohlídkách (mezi 2-14 lety věku). U tří dospělých pacientů s trvalou hypercholesterolémií byl průběh střádacího procesu subklinický a diagnóza byla stanovena zcela náhodně vyšetřováním nespecifických sekundárních a terciárních projevů nemoci. Diagnóza byla stanovena u všech případů CESD na úrovni tkáňové (jaterní biopsií), biochemické (deficit kyselé lipázy) a moleku- lárně genetické (mutace v lokusu enzymu). Ve všech případech byla prokázána mutace G 934 A vedoucí k narušení sestřihu a ztrátě osmého exonu. Tato mutace byla přítomna u pěti pacientů v homozygotním stavu. Šest mutací bylo přítomno v heterozygotním stavu. V jednom případě byla z technických důvodů analyzována pouze jedna alela. Třikrát šlo o bodové “missense” mutace: T 323 A (Trp 74 Arg), T4 75 A (Asp 124 Glu), A 210 T (Asp 36 Gly), jedenkrát o bodovou “nonsense” mutaci: C 233 T (Arg 44 -stop) a dvakrát o deleční mutace D C 673-5 a D G 1068-8 , vedoucí k narušení čtecího rámce a k předčasnému stop kodonu.
Lysosomal lipase deficiency is a hereditary autosomal recessive enzymopathy leading to lysosomal storage of triacylglycerols (TAG) and cholesterol esters (CE). In particular cells with a permanently high receptor-mediated LDL endocytosis are affected (liver, kidneys). There are two basic phenotypes. The fatal infantile phenotype (Wolman's disease) with generalized storage of both types of apolar lipids. This form was diagnosed in this country only once. The opposite is the protracted, oligosymptomatic form encountered in all age groups. It is characterized by the storage of CE (which gave this entity the name of cholesteryl storage disease - CESD). Its main sign is affection of the liver (hepatomegaly, hepatopathy), which in some instances may lead to organ failure, directly or after cirrhotic transformation. Furthermore there is permanent hypercholesterolaemia (high LDL cholesterol) due to increased VLDL synthesis by hepatocytes, low HDL cholesterol and variably raised TAG. This constellation of blood lipids is a risk factor for the development of atherosclerosis. In the course of 25 years in the Czech Republic 13 cases of CESD were diagnosed in 11 families. Ten of these cases were characterized by clinically manifest hepatopathy with hepatomegaly, detected incidentally during medical examinations (at the age of 2-14 years). In three adult patients with permanent hypercholesterolaemia the storage process was subclinical and the diagnosis was established quite incidentally by examination of non-specific secondary and tertiary manifestations of the disease. The diagnosis was established in all cases of CESD at the tissue level (liver biopsy), at the biochemical (acid lipase deficiency) and molecular genetic level (mutation in enzyme locus). In all instances mutation of G 934 A was found leading to reduction and loss of the eighth exon. This mutation was present in five patients in a homozygous state. Six mutations were heterozygous. In one instance for technical reasons only one allele was analyzed. In three instances a point “missense” mutation was found: T 323 A (Trp 74 Arg), T4 75 A (Asp 124 Glu), A 210 T (Asp 36 Gl), in one instance a “nonsense” mutation: C 233 T (Arg 44 -stop) and twice a deletion mutation D C 673-5 and D G 1068-8 leading to impairment of the reading frame and to premature stop of the codon.
- MeSH
- cholestanol krev MeSH
- cholesterol analogy a deriváty MeSH
- chromatografie na tenké vrstvě metody MeSH
- lidé MeSH
- Wolmanova nemoc krev diagnóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
