Niemann-Pick type C (NPC) disease is a lysosomal storage disorder arising from mutations in the cholesterol-trafficking protein NPC1 (95%) or NPC2 (5%). These mutations result in accumulation of low-density lipoprotein-derived cholesterol in late endosomes/lysosomes, disruption of endocytic trafficking, and stalled autophagic flux. Additionally, NPC disease results in sphingolipid accumulation, yet it is unique among the sphingolipidoses because of the absence of mutations in the enzymes responsible for sphingolipid degradation. In this work, we examined the cause for sphingosine and sphingolipid accumulation in multiple cellular models of NPC disease and observed that the activity of sphingosine kinase 1 (SphK1), one of the two isoenzymes that phosphorylate sphingoid bases, was markedly reduced in both NPC1 mutant and NPC1 knockout cells. Conversely, SphK1 inhibition with the isotype-specific inhibitor SK1-I in WT cells induced accumulation of cholesterol and reduced cholesterol esterification. Of note, a novel SphK1 activator (SK1-A) that we have characterized decreased sphingoid base and complex sphingolipid accumulation and ameliorated autophagic defects in both NPC1 mutant and NPC1 knockout cells. Remarkably, in these cells, SK1-A also reduced cholesterol accumulation and increased cholesterol ester formation. Our results indicate that a SphK1 activator rescues aberrant cholesterol and sphingolipid storage and trafficking in NPC1 mutant cells. These observations highlight a previously unknown link between SphK1 activity, NPC1, and cholesterol trafficking and metabolism.
- MeSH
- buněčné linie MeSH
- cholesterol metabolismus MeSH
- endozomy metabolismus MeSH
- estery cholesterolu metabolismus MeSH
- fibroblasty MeSH
- fosfotransferasy s alkoholovou skupinou jako akceptorem metabolismus MeSH
- intracelulární signální peptidy a proteiny metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- lyzozomy metabolismus MeSH
- membránové glykoproteiny metabolismus MeSH
- myši MeSH
- Niemannova-Pickova nemoc typu C metabolismus patofyziologie MeSH
- primární buněčná kultura MeSH
- protein NPC1 genetika metabolismus MeSH
- sfingolipidy metabolismus MeSH
- sfingosin genetika metabolismus MeSH
- transport proteinů MeSH
- transportní proteiny metabolismus MeSH
- vezikulární transportní proteiny genetika metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Cholesteryl esters of ω-(O-acyl)-hydroxy FAs (Chl-ωOAHFAs) were identified for the first time in vernix caseosa and characterized using chromatography and MS. Chl-ωOAHFAs were isolated using adsorption chromatography on silica gel and magnesium hydroxide. Their general structure was established using high-resolution and tandem MS of intact lipids, and products of their transesterification and derivatizations. Individual molecular species were characterized using nonaqueous reversed-phase HPLC coupled to atmospheric pressure chemical ionization. The analytes were detected as protonated molecules, and their structures were elucidated in the negative ion mode using controlled thermal decomposition and data-dependent fragmentation. About three hundred molecular species of Chl-ωOAHFAs were identified in this way. The most abundant Chl-ωOAHFAs contained 32:1 ω-hydroxy FA (ω-HFA) and 14:0, 15:0, 16:0, 16:1, and 18:1 FAs. The double bond in the 32:1 ω-HFA was in then-7 andn-9 positions. Chl-ωOAHFAs are estimated to account for approximately 1-2% of vernix caseosa lipids.
- MeSH
- estery cholesterolu metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mastné kyseliny chemie metabolismus MeSH
- novorozenec MeSH
- vernix caseosa metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Vzácné střádavé onemocnění LAL-D (lysosomal acid lipase-deficiency) je autozomálně recesivně dědičné. Dříve se označovalo jako Wolmanova choroba nebo CESD (cholesteryl ester storage disease). Tyto formy se od sebe liší jen jinou aktivitou kódovaného enzymu, jehož zbytková aktivita je odpovědná za tíži a dobu nástupu příznaků. Onemocnění je výrazně poddiagnostikováno. Do nedávné doby nebyla známa účinná léčba. To se ale změnilo a ERT (enzyme replacement therapy) kyselou lipázou přináší novou perspektivu. Diagnostické markery jsou zejména: 1. Porucha lipidového spektra, vysoký celkový cholesterol, vysoký LDL cholesterol, nápadně nízký cholesterol HDL, zvýšení triglyceridů není přítomno vždy. 2. Hepatopatie, zvýšení jaterních enzymů, hepatomegalie, steatóza, hepatofibróza nebo cirhóza neznámého původu by nás rovněž měly vést k podezření z možné LAL-D. Kazuistika ukazuje na svízelnost správné a rychlé diagnózy, která v současné době otevírá cestu k vysoce účinné léčbě chronického a progredujícího onemocnění vedoucího k závažné morbiditě a předčasné mortalitě.
Rare storage disease LAL-D (lysosomal acid lipase-deficiency) is an autosomal recesive disorder. Formely it used to be named Wolman´s disease or CESD (cholesteryl ester storage disease). These two formes differ only by the activity of the coded enzyme, whose residual activity is responsible for the gravity of the symptoms and the time of their occurence. There was no effective therapy antill recently. But this has changed and ERT (enzyme replacement therapy) with acid lipase is the new perspective. Diagnostic markers are: 1. Dyslipidemia, high total cholesterol, high LDL cholesterol, low HDL cholesterol, triglycerides are not elevated in all the cases. 2. Hepatopathia, increased liver enzymes, hepatomegaly, steatosis, hepatofibrosis, or cirhosis of the unknow origin. The case description shows that though the correct and quick diagnosis may be difficult it opens the way to the very effective therapy of this progressive disease causing severe morbidity and premature mortality.
- Klíčová slova
- střádavá onemocněná, lysozomální nemoci z ukládání,
- MeSH
- časná diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- enzymová substituční terapie MeSH
- estery cholesterolu metabolismus MeSH
- hepatomegalie diagnóza etiologie MeSH
- hypercholesterolemie diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- lipasa terapeutické užití MeSH
- nemoc ze střádání esterů cholesterolu * diagnóza farmakoterapie patofyziologie MeSH
- nemoci jater diagnóza etiologie MeSH
- vrozené poruchy metabolismu tuků MeSH
- Wolmanova nemoc * diagnóza farmakoterapie patofyziologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- desaturasy mastných kyselin * metabolismus MeSH
- estery cholesterolu metabolismus MeSH
- financování organizované MeSH
- homeostáza fyziologie genetika imunologie MeSH
- inzulinová rezistence genetika imunologie MeSH
- kardiovaskulární nemoci etiologie metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mastné kyseliny metabolismus škodlivé účinky MeSH
- metaanalýza jako téma MeSH
- metabolický syndrom * metabolismus prevence a kontrola MeSH
- nenasycené mastné kyseliny metabolismus MeSH
- omega-3 mastné kyseliny metabolismus MeSH
- poruchy metabolismu lipidů genetika metabolismus MeSH
- stearyl-CoA-desaturasa * metabolismus MeSH
- triglyceridy metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
