ultikinázový inhibitor midostaurin je novou léčivou látkou užívanou spolu se standardní chemoterapií v terapii pacientů s akutní myeloidní leukemií (AML) s mutací kinázy FLT3. Jedná se o přípravek první generace ze skupiny inhibitorů FLT3 a v současnosti je jedinou léčivou látkou z této skupiny, která má schválenu indikaci a úhradu v indukční a konsolidační léčbě pacientů s AML. Midostaurin je podáván ve formě perorálních tobolek dvakrát denně 8.–21. den cyklu chemoterapie. Prostřednictvím enzymu CYP3A4 je biotransformován na metabolity, které mají rovněž farmakologickou aktivitu. Zvýšené opatrnosti je nutno dbát při současné medikaci silnými inhibitory CYP3A4, které mohou vést ke zvýšení toxicity vlivem prodloužení expozice účinné látce. Midostaurin je pacienty obecně dobře tolerován, zvláště při podávání s jídlem, které redukuje dosažené vrcholové maximální koncentrace a snižuje četnost epizod nevolnosti a zvracení. Nejčastějším nežádoucím účinkem v klinických studiích byla febrilní neutropenie, specifickými nežádoucími účinky jsou prodloužení intervalu QTc a rozvoj intersticiálního plicního postižení. Ve studii RATIFY dosáhl medián celkového přežití při terapii midostaurinem se standardní chemoterapií 74,7 měsíce oproti 25,6 měsíce při léčbě standardní chemoterapií v kombinaci s placebem. Při terapii midostaurinem byla pozorována vyšší četnost dosažení kompletní remise onemocnění a delší interval přežití bez nemoci daný redukcí četnosti relapsů AML. Článek rovněž shrnuje klinické zkušenosti s midostaurinem a management nežádoucích účinků v praxi pracoviště autorů – ÚHKT.

The multi‑kinase inhibitor midostaurin is a new therapeutic agent used together with standard chemotherapy in the treatment of patients with acute myeloid leukemia (AML) and a FLT3‑kinase mutation. It is a first generation product from the FLT3‑inhibitor family and is currently the only therapeutic agent of this group approved and reimbursed for the treatment of patients in induction and consolidation of AML. Midostaurin is administered orally as capsules twice daily on days 8‑21 of the chemotherapy cycle and is metabolised by CYP3A4 to metabolites that also have pharmacological activity. Caution should be exercised if it is co‑administered with potent CYP3A4 inhibitors that may lead to increased toxicity due to prolonged exposure to the active substance. Midostaurin is generally well tolerated by patients, particularly when administered with food that lowers the peak of maximal concentrations and reduces the frequency of nausea and vomiting. The most common adverse event in clinical trials was febrile neutropenia and specific adverse events included QTc prolongation and development of interstitial lung involvement. In the RATIFY study, median overall survival for midostaurin in combination with standard chemotherapy was 74.7 months compared with 25.6 months for standard chemotherapy in combination with placebo. In the midostaurin arm, a higher rate of complete AML remissions and a long­er disease‑free interval due to a reduction in the frequency of relapses were observed. The article also summarizes the clinical expe­rience with midostaurin and the management of adverse reactions at the UHKT.

Ústav hematologie a krevní transfuze Praha

Midostaurin in the treatment of acute myeloid leukemia with FLT3‑ITD, characteristics and first clinical experience

Literatura