Cílem práce je popsat aktuální léčebný algoritmus obstrukční formy hypertrofické kardiomyopatie (HCM), kde je novinkou zařazení inhibitoru srdečního myosinu mavakamtenu. Klasické sarkomerické formy HCM se z patofyziologického hlediska vyznačují hyperkontraktilitou sarkomery, poruchou relaxace a variabilním výskytem obstrukce výtokového traktu (left ventricular outflow tract, LVOT). Na molekulární úrovni je příčinou těchto změn deplece superrelaxované formy hlavic těžkého řetězce srdečního myosinu, zvýšený počet aktin-myosinových interakcí a zvýšená spotřeba energie. Inhibice ATPázy srdečního myosinu mavakamtenem korigovala hyperkontraktilitu a porušenou relaxaci kardiomyocytů v tkáňových a zvířecích modelech genetických forem HCM. Klinický program s mavakamtenem tyto výsledky replikoval a v randomizovaných studiích fáze III (Explorer-HCM, Valor-HCM) vedl k následujícím závěrům. U obstrukční HCM mavakamten zlepšoval symptomatologii a toleranci zátěže, dále snižoval gradient ve LVOT a potřebu invazivní septální ablace. Mavakamten byl proto jako první inhibitor srdečního myosinu zařazen do algoritmu léčby symptomatických pacientů s HCM a přetrvávající významnou obstrukcí LVOT na konvenční léčbě beta-blokátory, disopyramidem, verapamilem nebo diltiazemem. Rizikem léčby inhibitory srdečního myosinu je vznik reverzibilní systolické dysfunkce levé komory, proto je nezbytná pečlivá titrace dávky léčiva a dlouhodobé echokardiografické sledování nemocných ve specializovaných centrech. Základní informace z farmakologie mavakamtenu, s ohledem na možnost interakcí s jídlem a léky, jsou uvedeny v závěrečné části tohoto textu.

We aimed to describe the contemporary recommendations for management of obstructive form of hypertrophic cardiomyopathy (HCM), which newly incorporates inhibition of cardiac myosin. Pathophysiology of classical sarcomeric forms of HCM is characterized by hypercontractility of sarcomere, its impaired relaxation and a variable occurrence of left ventricular outflow tract (LVOT) obstruction. At the molecular level, these abnormalities are related to depletion of super-relaxed conformation of cardiac myosin heavy chain molecules, increased actin-myosin interactions and exaggerated myocardial oxygen consumption. Inhibition of ATPase of cardiac myosin with mavacamten corrected hypercontractility and abnormal relaxation of cardiomyocytes in tissue and animal models of genetic forms of HCM. Mavacamten clinical program replicated these results and showed in randomized phase III clinical trials (Explorer-HCM, Valor-HCM) the following findings. In obstructive HCM, mavacamten improved symptoms and exercise tolerance; in addition, it reduced obstruction in LVOT and the need for invasive septal reduction therapy. Mavacamten thus became the first cardiac myosin inhibitor which was introduced into the management of symptomatic HCM patients with persistent significant obstruction in LVOT despite the conventional treatment with beta-blockers, disopyramide, verapamil or diltiazem. The treatment with cardiac myosin inhibitors may be complicated by a reversible left ventricular systolic dysfunction. Therefore, a careful titration of target mavacamten dose and long-term echocardiographic follow-up of patients under treatment are required. Basic information about mavacamten pharmacology is shown in the final part of the manuscript. It includes potential food and drug interactions of mavacamten.

Klinika kardiologie Institut klinické a experimentální medicíny Praha

Role of mavacamten in the management of obstructive hypertrophic cardiomyopathy

Literatura