All four isomeric series of novel 4-substituted pyrido-fused 7-deazapurine ribonucleosides possessing the pyridine nitrogen atom at different positions were designed and synthesized. The total synthesis of each isomeric fused heterocycle through multistep heterocyclization was followed by glycosylation and derivatization at position 4 by cross-coupling reactions or nucleophilic substitutions. All compounds were tested for cytostatic and antiviral activity. The most active were pyrido[4',3':4,5]pyrimidine nucleosides bearing MeO, NH2 , MeS, or CH3 groups at position 4, which showed submicromolar cytotoxic effects and good selectivity for cancer cells. The mechanism involved activation by phosphorylation and incorporation to DNA where the presence of the modified ribonucleosides causes double-strand breaks and apoptosis.

Cancer Research Czech Republic Hněvotínská 5 775 15 Olomouc Czech Republic

Department of Organic Chemistry Faculty of Science Charles University Prague Hlavova 8 12843 Prague 2 Czech Republic

Institute of Molecular and Translational Medicine Faculty of Medicine and Dentistry Palacky University and University Hospital in Olomouc Hněvotínská 5 775 15 Olomouc Czech Republic

Institute of Organic Chemistry and Biochemistry Czech Academy of Sciences Flemingovo nam 2 16610 Prague 6 Czech Republic

Zobrazit více v PubMed

E. De Clercq, G. Li, Clin. Microbiol. Rev. 2016, 29, 695-747;

K. L. Seley-Radtke, M. K. Yates, Antiviral Res. 2018, 154, 66-86.

W. B. Parker, Chem. Rev. 2009, 109, 2880-2893;

L. P. Jordheim, D. Durantel, F. Zoulim, C. Dumontet, Nat. Rev. Drug Discovery 2013, 12, 447-464.

G. Szakács, J. K. Paterson, J. A. Ludwig, C. Booth-Genthe, M. M. Gottesman, Nat. Rev. Drug Discovery 2006, 5, 219-234.

L. Eyer, R. Nencka, E. de Clercq, K. Seley-Radtke, D. Ruzek, Antiviral Chem. Chemother. 2018, 26, 2040206618761299;

L. Eyer, R. Nencka, I. Huvarová, M. Palus, M. Joao Alves, E. A. Gould, E. de Clercq, D. Růžek, J. Infect. Dis. 2016, 214, 707-711.

P. Perlíková, M. Hocek, Med. Res. Rev. 2017, 37, 1429-1460.

K. Anzai, G. Nakamura, S. Suzuki, J. Antibiot. 1957, 10, 201-204.

H. Nishimura, K. Katagiri, K. Sato, M. Mayama, N. Shimaoka, J. Antibiot. 1956, 9, 60-62.

C. R. Loomis, R. M. Bell, J. Biol. Chem. 1988, 263, 1682-1692.

A. B. Eldrup, M. Prhavc, J. Brooks, B. Bhat, T. P. Prakash, Q. L. Song, S. Bera, N. Bhat, P. Dande, P. D. Cook, C. F. Bennett, S. S. Carroll, R. G. Ball, M. Bosserman, C. Burlein, L. F. Colwell, J. F. Fay, O. A. Flores, K. Getty, R. L. LaFemina, J. Leone, M. MacCoss, D. R. McMasters, J. E. Tomassini, D. Von Langen, B. Wolanski, D. B. Olsen, J. Med. Chem. 2004, 47, 5284-5297;

A. B. Eldrup, C. R. Allerson, C. F. Bennett, S. Bera, B. Bhat, N. Bhat, M. R. Bosserman, J. Brooks, C. Burlein, S. S. Carroll, P. D. Cook, K. L. Getty, M. MacCoss, D. R. McMasters, D. B. Olsen, T. P. Prakash, M. Prhavc, Q. L. Song, J. E. Tomassini, J. Xia, J. Med. Chem. 2004, 47, 2283-2295;

D. B. Olsen, A. B. Eldrup, L. Bartholomew, B. Bhat, M. R. Bosserman, A. Ceccacci, L. F. Colwell, J. F. Fay, O. A. Flores, K. L. Getty, J. A. Grobler, R. L. LaFemina, E. J. Markel, G. Migliaccio, M. Prhavc, M. W. Stahlhut, J. E. Tomassini, M. MacCoss, D. J. Hazuda, S. S. Carroll, Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48, 3944-3953;

R. Wu, R. D. Smidansky, H. S. Oh, R. Takhampunya, R. Padmanabhan, C. E. Cameron, B. R. Peterson, J. Med. Chem. 2010, 53, 7958-7966;

W. Hu, P. Wang, C. Song, Z. Pan, Q. Wang, X. Guo, X. Yu, Z. Shen, S. Wang, J. Chang, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 7297-7298;

J. Shi, L. Zhou, H. Zhang, T. R. McBrayer, M. A. Detorio, M. Johns, L. Bassit, M. H. Powdrill, T. Whitaker, S. J. Coats, M. Götte, R. F. Schinazi, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 7094-7098;

J. Zmurko, R. E. Marques, D. Schols, E. Verbeken, S. J. F. Kaptein, J. Neyts, PLoS Neglected Trop. Dis. 2016, 10, e0004695;

C. Lin, J. Yu, M. Hussain, Y. Zhou, A. Duan, W. Pan, J. Yuan, J. Zhang, Antiviral Res. 2018, 149, 95-105;

J. H. Cho, L. C. Bassit, F. Amblard, R. F. Schinazi, Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids 2020, 39, 671-687.

B. G. Ugarkar, J. M. DaRe, J. J. Kopcho, C. E. Browne III, J. M. Schanzer, J. B. Wiesner, M. D. Erion, J. Med. Chem. 2000, 43, 2883-2893;

B. G. Ugarkar, A. J. Castellino, J. M. DaRe, J. J. Kopcho, J. B. Wiesner, J. M. Schanzer, M. D. Erion, J. Med. Chem. 2000, 43, 2894-2905;

B. C. Bookser, M. C. Matelich, K. Ollis, B. K. Ugarkar, J. Med. Chem. 2005, 48, 3389-3399;

Y. A. Kim, A. Sharon, C. K. Chu, R. H. Rais, O. N. Al Safarjalani, F. N. M. Naguib, M. H. El Kouni, J. Med. Chem. 2008, 51, 3934-3945.

F. Hulpia, G. D. Campagnaro, M. Scortichini, K. Van Hecke, L. Maes, H. P. de Koning, G. Caljon, S. Van Calenbergh, Eur. J. Med. Chem. 2019, 164, 689-705;

F. Hulpia, K. Van Hecke, C. França da Silva, D. da Gama, J. Batista, L. Maes, G. Caljon, M. de Nazaré, C. Soeiro, S. Van Calenbergh, J. Med. Chem. 2018, 61, 9287-9300;

F. Hulpia, J. Bouton, G. D. Campagnaro, I. A. Alfayez, D. Mabille, L. Maes, H. P. de Koning, G. Caljon, S. Van Calenbergh, Eur. J. Med. Chem. 2020, 188, 112018.

A. Bourderioux, P. Nauš, P. Perlíková, R. Pohl, I. Pichová, I. Votruba, P. Dzubák, P. Konecný, M. Hajdúch, K. M. Stray, T. Wang, A. S. Ray, J. Y. Feng, G. Birkus, T. Cihlar, M. Hocek, J. Med. Chem. 2011, 54, 5498-5507.

P. Nauš, O. Caletková, P. Konečný, P. Džubák, K. Bogdanová, M. Kolář, J. Vrbková, L. Slavětínská, E. Tloušťová, P. Perlíková, M. Hajdúch, M. Hocek, J. Med. Chem. 2014, 57, 1097-1110.

P. Perlíková, G. Rylová, P. Nauš, T. Elbert, E. Tloušťová, A. Bourderioux, L. P. Slavětínská, K. Motyka, D. Doležal, P. Znojek, A. Nová, M. Harvanová, P. Džubák, M. Šiller, J. Hlaváč, M. Hajdúch, M. Hocek, Mol. Cancer Ther. 2016, 15, 922-937.

M. Tichý, R. Pohl, H. Y. Xu, Y.-L. Chen, F. Yokokawa, P.-Y. Shi, M. Hocek, Bioorg. Med. Chem. 2012, 20, 6123-6133;

M. Tichý, R. Pohl, E. Tloušťová, J. Weber, G. Bahador, Y.-J. Lee, M. Hocek, Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 5362-5372.

K. Ghosh, P. Perlíková, V. Havlíček, C. Yang, R. Pohl, E. Tloušťova, J. Hodek, S. Gurská, P. Džubák, M. Hajdúch, M. Hocek, Eur. J. Org. Chem. 2018, 5092-5108.

M. Tichý, S. Smoleń, E. Tloušťová, R. Pohl, T. Oždian, K. Hejtmánková, B. Lišková, S. Gurská, P. Džubák, M. Hajdúch, M. Hocek, J. Med. Chem. 2017, 60, 2411-2424.

A. Tokarenko, B. Lišková, S. Smoleń, N. Táborská, M. Tichý, S. Gurská, P. Perlíková, I. Frydrych, E. Tloušťová, P. Znojek, H. Mertlíková-Kaiserová, L. Poštová Slavětínská, R. Pohl, B. Klepetářová, N. U. A. Khalid, Y. Wenren, R. R. Laposa, P. Džubák, M. Hajdúch, M. Hocek, J. Med. Chem. 2018, 61, 9347-9359.

N. Finch, M. M. Robinson, M. P. Valerio, J. Org. Chem. 1972, 37, 51-53.

J. C. Reader, T. P. Matthews, S. Klair, K. M. Cheung, J. Scanlon, N. Proisy, G. Addison, J. Ellard, N. Piton, S. Taylor, M. Cherry, M. Fisher, K. Boxall, S. Burns, M. I. Walton, I. M. Westwood, A. Hayes, P. Eve, M. Valenti, A. de Haven Brandon, G. Box, R. L. van Montfort, D. H. Williams, G. W. Aherne, F. I. Raynaud, S. A. Eccles, M. D. Garrett, I. Collins, J. Med. Chem. 2011, 54, 8328-8342.

P. Nauš, R. Pohl, I. Votruba, P. Džubák, M. Hajdúch, R. Ameral, G. Birkus, T. Wang, A. S. Ray, R. Mackman, T. Cihlar, M. Hocek, J. Med. Chem. 2010, 53, 460-470.

M. Yoshikawa, T. Kato, T. Takenishi, Tetrahedron Lett. 1967, 8, 5065-5068.

I. Gillerman, B. Fischer, Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2010, 29, 245-256.

A. Okamoto, K. Tanaka, T. Fukuta, I. Saito, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 9296-9297;

A. Okamoto, K. Tanaka, I. Saito, J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5066-5071;

A. Okamoto, K. Tanaka, K. Nishiza, I. Saito, Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5875-5880;

A. Okamoto, K. Tanaka, I. Saito, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9458-9463;

A. Okamoto, T. Kamei, I. Saito, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 658-662.

A. Bosáková, P. Perlíková, M. Tichý, R. Pohl, M. Hocek, Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 4528-4535.

H. Yang, M. Robinson, A. C. Corsa, B. Peng, G. Cheng, Y. Tian, Y. Wang, R. Pakdaman, M. Shen, X. Qi, H. Mo, C. Tay, S. Krawczyk, X. C. Sheng, C. U. Kim, C. Yang, W. E. Delaney, Antimicrob. Agents Chemother. 2014, 58, 647-653.

S. Le Pogam, J. M. Yan, M. Chhabra, M. Ilnicka, H. Kang, A. Kosaka, S. Ali, D. L. Chin, N. S. Shulman, P. Smith, K. Klumpp, I. Nájera, Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 5494-5502;

X. Tong, S. Le Pogam, L. Li, K. Haines, K. Piso, V. Baronas, J. M. Yan, S. S. So, K. Klumpp, I. Nájera, J. Infect. Dis. 2014, 209, 668-675.

J.-H. Lee, I. Y. Nam, H. Myung, Mol. Cells 2006, 21, 330-336.

V. Soriano, E. Vispo, E. Poveda, P. Labarga, L. Martin-Carbonero, J. V. Fernandez-Montero, P. Barreiro, J. Antimicrob. Chemother. 2011, 66, 1673-1686.

V. Nosková, P. Džubák, G. Kuzmina, A. Ludkova, D. Stehlik, R. Trojanec, A. Janostakova, G. Korinkova, V. Mihal, M. Hajduch, Neoplasma 2002, 49, 418-425.

D. A. Scudiero, R. H. Shoemaker, K. D. Paull, A. Monks, S. Tierney, T. H. Nofziger, M. J. Currens, D. Seniff, M. R. Boyd, Cancer Res. 1988, 48, 4827-4833.

P. Spáčilová, P. Nauš, R. Pohl, I. Votruba, J. Snášel, H. Zábranská, I. Pichová, R. Ameral, G. Birkus, T. Cihlár, M. Hocek, ChemMedChem 2010, 5, 1386-1396.

N. Milisavljevič, P. Perlíková, R. Pohl, M. Hocek, Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 5800-5807.

M. Pastor-Anglada, S. Pérez-Torras, Front. Pharmacol. 2018, 9, 606.

P. Artursson, K. Palm, K. Luthman, Adv. Drug Delivery Rev. 2001, 46, 27-43.

J. D. Irvine, L. Takahashi, K. Lockhart, J. Cheong, J. W. Tolan, H. E. Selick, J. R. Grove, J. Pharm. Sci. 1999, 88, 28-33.

Synthesis and Biological Profiling of Quinolino-Fused 7-Deazapurine Nucleosides

Adamantane-Substituted Purine Nucleosides: Synthesis, Host-Guest Complexes with β-Cyclodextrin and Biological Activity

Synthesis of Polycyclic Hetero-Fused 7-Deazapurine Heterocycles and Nucleosides through C-H Dibenzothiophenation and Negishi Coupling

Pyrido-Fused Deazapurine Bases: Synthesis and Glycosylation of 4-Substituted 9H-Pyrido[2',3':4,5]- and Pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyrimidines