AIM: Valproic acid (VPA) is a widely-used anticonvulsant and mood-stabilizing agent. VPA is also known to inhibit histone deacetylases (HDACs) affecting the expression of numerous genes. METHODS: In the present study, we examined the effect of VPA on the extracellular signal-related kinase (ERK, p42/p44) pathway (Ras-Raf-MEK-ERK) belonging to the mitogen-activated protein kinases (MAPKs) pathways in primary human hepatocytes. In the liver, the pathway is associated with progression of hepatocellular carcinoma. RESULTS: We found that VPA in a therapeutically relevant concentration (500 μM) activates the ERK pathway, as indicated by increased ERK Thr202/Tyr204 phosphorylation. Interestingly, a prototype HDAC inhibitor, trichostatin A, also activated ERK phosphorylation in primary human hepatocytes. These data suggest that HDAC inhibition might be the primary stimulus for ERK pathway activation in primary human hepatocytes. Notably, U0126, a MEK1 inhibitor, was ineffective in inhibiting ERK pathway activation, likely due to its metabolic deactivation in metabolically competent primary human hepatocytes. CONCLUSION: We conclude that VPA activates the ERK pathway in primary human hepatocytes.
- MeSH
- fosforylace účinky léků MeSH
- hepatocyty účinky léků metabolismus MeSH
- inhibitory histondeacetylas farmakologie MeSH
- kultivované buňky MeSH
- kyselina valproová farmakologie MeSH
- kyseliny hydroxamové farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- MAP kinasový signální systém účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- androstany metabolismus MeSH
- cytochrom P-450 CYP3A genetika metabolismus účinky léků MeSH
- extracelulárním signálem regulované MAP kinasy genetika účinky léků MeSH
- financování organizované MeSH
- hepatocyty metabolismus účinky léků MeSH
- kyselina valproová farmakologie metabolismus terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- P-glykoprotein genetika metabolismus účinky léků MeSH
- polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí metody využití MeSH
- pregnany metabolismus MeSH
- rifampin farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- abstrakty MeSH
