Patients with CLL with mutated IGHV genes (M-CLL) have better outcomes than patients with unmutated IGHVs (U-CLL). Since U-CLL usually express immunoglobulins (IGs) that are more autoreactive and more effectively transduce signals to leukemic B cells, B-cell receptor (BCR) signaling is likely at the heart of the worse outcomes of CLL cases without/few IGHV mutations. A corollary of this conclusion is that M-CLL follow less aggressive clinical courses because somatic IGHV mutations have altered BCR structures and no longer bind stimulatory (auto)antigens and so cannot deliver trophic signals to leukemic B cells. However, the latter assumption has not been confirmed in a large patient cohort. We tried to address the latter by measuring the relative numbers of replacement (R) mutations that lead to non-conservative amino acid changes (Rnc) to the combined numbers of conservative (Rc) and silent (S) amino acid R mutations that likely do not or cannot change amino acids, "(S+Rc) to Rnc IGHV mutation ratio". When comparing time-to-first-treatment (TTFT) of patients with (S+Rc)/Rnc ≤ 1 and >1, TTFTs were similar, even after matching groups for equal numbers of samples and identical numbers of mutations per sample. Thus, BCR structural change might not be the main reason for better outcomes for M-CLL. Since the total number of IGHV mutations associated better with longer TTFT, better clinical courses appear due to the biologic state of a B cell having undergone many stimulatory events leading to IGHV mutations. Analyses of larger patient cohorts will be needed to definitively answer this question.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Cíl Zjistit, zda konsolidační terapie alemtuzumabem zvyšuje četnost odpovědí a prodlužuje přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) po indukční chemoimunoterapii u pacientů s dosud neléčenou chronickou lymfocytární leukémií (chronic lymphocytic leukemia, CLL) s příznaky. Pacienti a metody Pacienti (n = 102) dostávali intravenózně fl udarabin v dávce 25 mg/m2 v den 1 až 5 a rituximab v dávce 50 mg/m2 v den 1, 325 mg/m2 v den 3 a 375 mg/m2 v den 5 1. cyklu a potom v dávce 375 mg/m2 v den 1 2. až 6. cyklu; podávání kombinace fl udarabin plus rituximab (FR) bylo opakováno jednou za 28 dnů v celkem 6 cyklech. Tři měsíce po dokončení FR dostávali pacienti se stabilním onemocnění nebo lepší odpovědí podkožně alemtuzumab v dávce 3 mg v den 1, 10 mg v den 3 a 30 mg v den 5 a následně 30 mg třikrát týdně po dobu 5 týdnů. Výsledky Četnosti celkové remise (overall response, OR), kompletní remise (complete response, CR) a částečné remise (partial response, PR) po indukci FR byly 90 %, 29 %, resp. 61 %; 15 % pacientů dosáhlo negativního statusu minimální reziduální nemoci (minimal residual disease, MRD). Ze 102 pacientů dostalo alemtuzumab celkem 58; 28 (61 %) ze 46 pacientů, kteří dosáhli po FR částečné remise, dosáhlo po alemtuzumabu CR. Podle léčebného záměru (intent-to-treat; n = 102) byly četnosti OR a CR po alemtuzumabu 90 %, resp. 57 %; 42 % pacientů dosáhlo negativity minimální reziduální nemoci. V době, kdy byl medián sledování 36 měsíců, byl medián PFS také 36 měsíců, 2leté PFS bylo 72 % a 2leté celkové přežití (overall survival, OS) 86 %. U pacientů, kteří dosáhli po FR kompletní remise, vedlo léčení alemtuzumabem v době do 7 měsíců po poslední terapii k pěti úmrtím v důsledku infekce (virová a listeriová meningitida a pneumonie způsobené bakterií rodu Legionella, cytomegalovirem a mikroorganismem Pneumocystis carinii). Protokol studie byl upraven tak, že pacienti s CR nemohli být léčeni alemtuzumabem. Závěr Konsolidace alemtuzumabem zlepšila četnosti CR a dosažení negativity minimální reziduální nemoci po indukci FR, ale způsobila vážné infekce u pacientů, kteří již po indukci dosáhli CR, a neprodloužila 2leté PFS ani celkové přežití. J Clin
- MeSH
- anemie chemicky indukované MeSH
- chronická lymfatická leukemie farmakoterapie patologie MeSH
- dospělí MeSH
- indukce remise MeSH
- injekce subkutánní MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- monoklonální protilátky aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- myší monoklonální protilátky MeSH
- nauzea chemicky indukované MeSH
- přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
- protilátky nádorové aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- reziduální nádor farmakoterapie MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- únava chemicky indukované MeSH
- vidarabin analogy a deriváty aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- klinické zkoušky, fáze II MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Seminars in oncology, ISSN 0093-7754 ; vol. 27, no. 2, suppl. 5, April 2000
105 s. : il., tab. ; 28 cm
- MeSH
- autoimunitní nemoci farmakoterapie MeSH
- hematologické nádory farmakoterapie MeSH
- pentostatin aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- Publikační typ
- sborníky MeSH
- Konspekt
- Farmacie. Farmakologie
- NLK Obory
- onkologie
- farmacie a farmakologie