Oxidative stress and persistent activation of DNA damage response (DDR) are causally involved in the development of cellular senescence, a phenomenon implicated in fundamental (patho)physiological processes such as aging, fetal development and tumorigenesis. Here, we report that adenine nucleotide translocase-2 (ANT2) is consistently down-regulated in all three major forms of cellular senescence: replicative, oncogene-induced and drug-induced, in both normal and cancerous human cells. We previously reported formation of novel NF1/Smad transcription repressor complexes in growth-arrested fibroblasts. Here we show that such complexes form in senescent cells. Mechanistically, binding of the NF1/Smad complexes to the NF1-dependent repressor elements in the ANT2 gene promoter repressed ANT2 expression. Etoposide-induced formation of these complexes and repression of ANT2 were relatively late events co-incident with production and secretion of, and dependent on, TGF-β. siRNA-mediated knock-down of ANT2 in proliferating cells resulted in increased levels of reactive oxygen species (ROS) and activation of the DDR. Knock-down of ANT2, together with etoposide treatment, further intensified ROS production and DNA damage signaling, leading to enhanced apoptosis. Together, our data show that TGF-β-mediated suppression of ANT2 through NF1/Smad4 complexes contributes to oxidative stress and DNA damage during induction of cellular senescence.
- MeSH
- buněčné jádro účinky léků metabolismus MeSH
- buněčné linie MeSH
- cytoprotekce účinky léků MeSH
- down regulace účinky léků MeSH
- etoposid farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- oxidační stres * účinky léků MeSH
- poškození DNA MeSH
- promotorové oblasti (genetika) MeSH
- protein Smad4 metabolismus MeSH
- represorové proteiny metabolismus MeSH
- stárnutí buněk * účinky léků MeSH
- transformující růstový faktor beta metabolismus MeSH
- transkripční faktory NFI metabolismus MeSH
- translokátor adeninových nukleotidů 2 genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- adenosintrifosfát fyziologie MeSH
- endopeptidasy fyziologie MeSH
- hepatocelulární adenom patofyziologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- mitochondrie fyziologie MeSH
- proteiny tepelného šoku fyziologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
- MeSH
- buněčné jádro metabolismus MeSH
- experimentální nádory jater metabolismus MeSH
- genetická transkripce MeSH
- jaderné proteiny genetika MeSH
- jaterní mitochondrie metabolismus MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- mitochondriální DNA genetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
