Heterozygous pathogenic variants in POLR1A, which encodes the largest subunit of RNA Polymerase I, were previously identified as the cause of acrofacial dysostosis, Cincinnati-type. The predominant phenotypes observed in the cohort of 3 individuals were craniofacial anomalies reminiscent of Treacher Collins syndrome. We subsequently identified 17 additional individuals with 12 unique heterozygous variants in POLR1A and observed numerous additional phenotypes including neurodevelopmental abnormalities and structural cardiac defects, in combination with highly prevalent craniofacial anomalies and variable limb defects. To understand the pathogenesis of this pleiotropy, we modeled an allelic series of POLR1A variants in vitro and in vivo. In vitro assessments demonstrate variable effects of individual pathogenic variants on ribosomal RNA synthesis and nucleolar morphology, which supports the possibility of variant-specific phenotypic effects in affected individuals. To further explore variant-specific effects in vivo, we used CRISPR-Cas9 gene editing to recapitulate two human variants in mice. Additionally, spatiotemporal requirements for Polr1a in developmental lineages contributing to congenital anomalies in affected individuals were examined via conditional mutagenesis in neural crest cells (face and heart), the second heart field (cardiac outflow tract and right ventricle), and forebrain precursors in mice. Consistent with its ubiquitous role in the essential function of ribosome biogenesis, we observed that loss of Polr1a in any of these lineages causes cell-autonomous apoptosis resulting in embryonic malformations. Altogether, our work greatly expands the phenotype of human POLR1A-related disorders and demonstrates variant-specific effects that provide insights into the underlying pathogenesis of ribosomopathies.

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• Kölliker, Albert von, 1817-1905 Autorita

Emily Mitchell, 35, lebt und arbeitet in New York City und kämpfte sich durch einige misslungene Beziehungen. Als sie von ihrem Freund, mit dem sie schon seit sieben Jahren zusammen ist, an ihrem Jahrestag zum Essen ausgeführt wird, ist sich Emily sicher, dass es dieses Mal anders sein wird, dass sie diesmal endlich einen Ring bekommen wird.Als er ihr stattdessen eine kleine Parfümflasche schenkt, weiß Emily, dass es an er Zeit ist, mit ihm Schluss zu machen - und ihr komplettes Leben von vorne zu beginnen.Emily ist mit ihrem unbefriedigenden, anstrengenden Leben unzufrieden und beschließt, dass sie eine Veränderung braucht. Spontan beschließt sie, zu dem verlassenen Haus ihres Vaters, einem ausladenden, historischen Anwesen an der Küste Maines, in dem sie als Kind magische Sommer verbracht hatte, zu fahren. Doch das Haus, das lange Zeit vernachlässigt wurde, muss dringend repariert werden und der Winter ist nicht gerade die beste Jahreszeit in Maine. Emily war seit zwanzig Jahren nicht mehr dort gewesen, seit dem tragischen Unfall, der das Leben ihrer Schwester veränderte und ihre Familie zerstörte. Ihre Eltern schieden sich, ihr Vater verschwand und Emily konnte es nie wieder über sich bringen, einen Fuß in das Haus zu setzen.Doch jetzt fühlt sich Emily durch ihr hektisches und kompliziertes Leben aus irgendeinem Grund zu dem einzigen Ort hingezogen, den sie mit ihrer Kindheit verband. Sie hat vor, nur ein Wochenende dort zu verbringen, um wieder einen klaren Kopf zu bekommen. Doch etwas in dem Haus - seine zahlreichen Geheimnisse, die Erinnerungen an ihren Vater, der Ausblick aufs Meer, die Lage in einer Kleinstadt - und vor allem der mysteriöse Grundstückspfleger - lassen sie nicht mehr los. Kann sie an diesem für sie unerwarteten Ort Antworten auf ihre Fragen finden?Kann ein Wochenende zu einem ganzen Leben werden?FÜR JETZT UND FÜR IMMER ist das erste Buch einer hinreißenden Debüt-Romanreihe, die Sie zum Lachen und Weinen bringen und dafür sorgen wird, dass Sie das Buch bis spät in die Nacht nicht aus der Hand legen können - und dass sie sich immer wieder neu in die Romantik verlieben.Buch 2 erscheint bald.

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