Nerve agents pose a real threat to both the military and civil populations, but the current treatment of the poisoning is unsatisfactory. Thus, we studied the efficacy of prophylactic use of memantine alone or in combination with clinically used reversible acetylcholinesterase inhibitors (pyridostigmine, donepezil, rivastigmine) against soman. In addition, we tested their influence on post-exposure therapy consisting of atropine and asoxime. Pyridostigmine alone failed to decrease the acute toxicity of soman. But all clinically used acetylcholinesterase inhibitors administered alone reduced the acute toxicity, with donepezil showing the best efficacy. The combination of memantine with reversible acetylcholinesterase inhibitors attenuated soman acute toxicity significantly. The pretreatment administered alone or in combinations influenced the efficacy of post-exposure treatment in a similar fashion: (i) pyridostigmine or memantine alone did not affect the antidotal treatment, (ii) centrally acting reversible acetylcholinesterase inhibitors alone increased the antidotal treatment slightly, (iii) combination of memantine with reversible acetylcholinesterase inhibitors increased the antidotal treatment more markedly. In conclusion, memantine alone failed to decrease the acute toxicity of soman or increase post-exposure antidotal treatment efficacy. The combination of memantine with donepezil significantly increased post-exposure effectiveness (together 5.12, pretreatment alone 1.72). Both drugs, when applied together, mitigate soman toxicity and boost post-exposure treatment.

• MeSH
• acetylcholinesterasa metabolismus   MeSH
• antiparkinsonika aplikace a dávkování   MeSH
• cholinesterasové inhibitory aplikace a dávkování   toxicita   MeSH
• donepezil aplikace a dávkování   MeSH
• dopaminové látky aplikace a dávkování   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• memantin aplikace a dávkování   MeSH
• myši MeSH
• preexpoziční profylaxe metody   MeSH
• soman toxicita   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• antidota terapeutické užití   MeSH
• benaktyzin terapeutické užití   MeSH
• cholinesterasové inhibitory toxicita   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• nemoci nervového systému prevence a kontrola   MeSH
• organofosfáty toxicita   MeSH
• pyridostigmin-bromid terapeutické užití   MeSH
• trihexyfenidyl terapeutické užití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

AIM: The ability of four newly prepared reversible inhibitors of acetylcholinesterase (6-chlorotacrine, 7-phenoxytacrine, compounds 1 and 2) and currently used carbamate pyridostigmine to increase the resistance of mice against soman and the efficacy of antidotal treatment of soman-poisoned mice was evaluated. METHODS: The evaluation of the effect of pharmacological pretreatment is based on the identification of changes of soman-induced toxicity that was evaluated by the assessment of its LD50 value and its 95% confidence limit using probitlogarithmical analysis of death occurring within 24 h after administration of soman. RESULTS: 6-chlorotacrine was only able to markedly protect mice against acute toxicity of soman. In addition, the pharmacological pretreatment with 6-chlorotacrine or compound 2 was able to increase the efficacy of antidotal treatment (the oxime HI-6 in combination with atropine) of soman-poisoned mice. The other newly prepared reversible inhibitors of acetylcholinesterase (7-phenoxytacrine, compound 1) as well as commonly used pyridostigmine did not influence the efficacy of antidotal treatment. CONCLUSION: These findings demonstrate that pharmacological pretreatment of somanpoisoned mice can be promising and useful in the case of administration of 6-chlorotacrine and partly compound 2.

• MeSH
• cholinesterasové inhibitory farmakologie   MeSH
• isochinoliny MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lidé MeSH
• myši MeSH
• pyridinové sloučeniny aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• pyridostigmin-bromid farmakologie   MeSH
• soman otrava   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

• MeSH
• antidota terapeutické užití   MeSH
• atropin aplikace a dávkování   MeSH
• biperiden aplikace a dávkování   MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• neurotoxické syndromy diagnóza   MeSH
• pyridostigmin-bromid aplikace a dávkování   MeSH
• soman aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

• MeSH
• antagonisté muskarinových receptorů aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• antidota aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• benaktyzin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cholinesterasové inhibitory aplikace a dávkování   otrava   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• pyridinové sloučeniny aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• reaktivátory cholinesterázy aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• soman aplikace a dávkování   otrava   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

• MeSH
• atropin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cholinesterasové inhibitory terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• LD50 MeSH
• myši MeSH
• organofosfáty toxicita   MeSH
• parasympatolytika terapeutické užití   MeSH
• pyridostigmin-bromid aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

Although amiodarone (AMD) is known to produce drug-drug interactions through inhibition of transporter-mediated excretion of drugs, its impact on these mechanisms during chronic treatment has not been described yet. Therefore, the aim of this study was to investigate the influence of AMD pretreatment on the main multidrug transporting proteins, Mdr1 and Mrp2, in the liver and kidney. The expression of the transporters and pharmacokinetics of their substrates, rhodamine-123 (Rho123) and endogenous conjugated bilirubin (CB), were evaluated in rats after either AMD oral pretreatments (4-14 days) or single intravenous bolus. AMD pretreatment of all durations up-regulated renal Mdr1 and Mrp2 protein expression to 155-190% and 152-223% of the control values, respectively. In agreement, we observed a corresponding increase in renal clearance of both substrates. Hepatic expression was increased only for Mdr1 to 234-270% of controls, which was associated with increased biliary elimination of amiodarone without change in Rho123 biliary clearance. Interestingly, hepatic expression of another Mdr transporter, Mdr2, was progressively decreased by amiodarone administration. Acute administration of AMD reduced Rho123 biliary clearance by 64%. Our results indicate that repeated administration of AMD to rats is associated with significant increase in hepatic and renal expression of Mdr1 and Mrp2 transporters, which may contribute to variability in pharmacokinetics of AMD and simultaneously applied drugs.

• MeSH
• ABC transportéry metabolismus   MeSH
• amiodaron aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• antiarytmika aplikace a dávkování   farmakologie   MeSH
• aplikace orální MeSH
• bilirubin metabolismus   MeSH
• biologický transport MeSH
• hepatocyty účinky léků   metabolismus   MeSH
• injekce intravenózní MeSH
• játra účinky léků   metabolismus   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kultivované buňky MeSH
• ledviny účinky léků   metabolismus   MeSH
• lékové interakce MeSH
• P-glykoprotein metabolismus   MeSH
• potkani Wistar MeSH
• přenašeče organických aniontů metabolismus   MeSH
• rhodamin 123 farmakokinetika   MeSH
• upregulace MeSH
• western blotting MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• chromatografie metody   využití   MeSH
• financování organizované MeSH
• hemoxygenasa-1 škodlivé účinky   MeSH
• hepatocyty metabolismus   účinky léků   MeSH
• játra zranění   MeSH
• lidé MeSH
• silymarin farmakologie   MeSH
• spektrofotometrie metody   využití   MeSH
• stilbeny farmakologie   MeSH
• synthasa oxidu dusnatého, typ II škodlivé účinky   MeSH
• terc-butylhydroperoxid toxicita   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• abstrakty MeSH

• MeSH
• beta blokátory MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH