A double primary colorectal cancer (CRC) in a familial setting signals a high risk of CRC. In order to identify novel CRC susceptibility genes, we whole-exome sequenced germline DNA from nine persons with a double primary CRC and a family history of CRC. The detected variants were processed by bioinformatics filtering and prioritization, including STRING protein-protein interaction and pathway analysis. A total of 150 missense, 19 stop-gain, 22 frameshift and 13 canonical splice site variants fulfilled our filtering criteria. The STRING analysis identified 20 DNA repair/cell cycle proteins as the main cluster, related to genes CHEK2, EXO1, FAAP24, FANCI, MCPH1, POLL, PRC1, RECQL, RECQL5, RRM2, SHCBP1, SMC2, XRCC1, in addition to CDK18, ENDOV, ZW10 and the known mismatch repair genes. Another STRING network included extracellular matrix genes and TGFβ signaling genes. In the nine whole-exome sequenced patients, eight harbored at least two candidate DNA repair/cell cycle/TGFβ signaling gene variants. The number of families is too small to provide evidence for individual variants but, considering the known role of DNA repair/cell cycle genes in CRC, the clustering of multiple deleterious variants in the present families suggests that these, perhaps jointly, contributed to CRC development in these families.

• MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• kolorektální nádory * genetika   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• oprava DNA genetika   MeSH
• rodokmen MeSH
• sekvenování exomu * metody   MeSH
• senioři MeSH
• zárodečné mutace * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

PURPOSE: Genetic testing in consanguineous families advances the general comprehension of pathophysiological pathways. However, short stature (SS) genetics remain unexplored in a defined consanguineous cohort. This study examines a unique pediatric cohort from Sulaimani, Iraq, aiming to inspire a genetic testing algorithm for similar populations. METHODS: Among 280 SS referrals from 2018-2020, 64 children met inclusion criteria (from consanguineous families; height ≤ -2.25 SD), 51 provided informed consent (30 females; 31 syndromic SS) and underwent investigation, primarily via exome sequencing. Prioritized variants were evaluated by the American College of Medical Genetics and Genomics standards. A comparative analysis was conducted by juxtaposing our findings against published gene panels for SS. RESULTS: A genetic cause of SS was elucidated in 31 of 51 (61%) participants. Pathogenic variants were found in genes involved in the GH-IGF-1 axis (GHR and SOX3), thyroid axis (TSHR), growth plate (CTSK, COL1A2, COL10A1, DYM, FN1, LTBP3, MMP13, NPR2, and SHOX), signal transduction (PTPN11), DNA/RNA replication (DNAJC21, GZF1, and LIG4), cytoskeletal structure (CCDC8, FLNA, and PCNT), transmembrane transport (SLC34A3 and SLC7A7), enzyme coding (CYP27B1, GALNS, and GNPTG), and ciliogenesis (CFAP410). Two additional participants had Silver-Russell syndrome and 1 had del22q.11.21. Syndromic SS was predictive in identifying a monogenic condition. Using a gene panel would yield positive results in only 10% to 33% of cases. CONCLUSION: A tailored testing strategy is essential to increase diagnostic yield in children with SS from consanguineous populations.

• MeSH
• algoritmy MeSH
• dítě MeSH
• genetické testování * metody   MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nanismus genetika   diagnóza   MeSH
• pokrevní příbuzenství * MeSH
• poruchy růstu genetika   diagnóza   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• rodokmen MeSH
• sekvenování exomu metody   MeSH
• tělesná výška genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Irák MeSH

In the last decade, undiagnosed disease programs have emerged to address the significant number of individuals with suspected but undiagnosed rare genetic diseases. In our single-center study, we have launched a pilot program for pediatric patients with undiagnosed diseases in the second-largest university hospital in the Czech Republic. This study was prospectively conducted at the Department of Pediatrics at University Hospital Brno between 2020 and 2023. A total of 58 Czech patients with undiagnosed diseases were enrolled in the study. All children underwent singleton WES with targeted phenotype-driven analysis. We identified 28 variants, including 11 pathogenic, 13 likely pathogenic, and 4 VUS according to ACMG guidelines, as diagnostic of genetic diseases in 25 patients, resulting in an overall diagnostic yield of 43%. Eleven variants were novel and had not been previously reported in any public database. The overall clinical utility (actionability) enabling at least one type of change in the medical care of the patient was 76%, whereas the average number of clinical implications to individual patient care was two. Singleton WES facilitated the diagnostic process in the Czech undiagnosed pediatric population. We believe it is an effective approach to enable appropriate counseling, surveillance, and personalized clinical management.

• MeSH
• dítě MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• nediagnostikované nemoci * genetika   diagnóza   epidemiologie   MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• prospektivní studie MeSH
• sekvenování exomu * metody   MeSH
• vzácné nemoci * genetika   diagnóza   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

High-grade serous ovarian carcinoma (HGSC) is the most common subtype of ovarian cancer and is among the most fatal gynecological malignancies worldwide, due to late diagnosis at advanced stages and frequent therapy resistance. In 47 HGSC patients, we assessed somatic and germline genetic variability of a custom panel of 144 known or suspected HGSC-related genes by high-coverage targeted DNA sequencing to identify the genetic determinants associated with resistance to platinum-based therapy. In the germline, the most mutated genes were DNAH14 (17%), RAD51B (17%), CFTR (13%), BRCA1 (11%), and RAD51 (11%). Somatically, the most mutated gene was TP53 (98%), followed by CSMD1/2/3 (19/19/36%), and CFTR (23%). Results were compared with those from whole exome sequencing of a similar set of 35 HGSC patients. Somatic variants in TP53 were also validated using GENIE data of 1287 HGSC samples. Our approach showed increased prevalence of high impact somatic and germline mutations, especially those affecting splice sites of TP53, compared to validation datasets. Furthermore, nonsense TP53 somatic mutations were negatively associated with patient survival. Elevated TP53 transcript levels were associated with platinum resistance and presence of TP53 missense mutations, while decreased TP53 levels were found in tumors carrying mutations with predicted high impact, which was confirmed in The Cancer Genome Atlas data (n = 260). Targeted DNA sequencing of TP53 combined with transcript quantification may contribute to the concept of precision oncology of HGSC. Future studies should explore targeting the p53 pathway based on specific mutation types and co-analyze the expression and mutational profiles of other key cancer genes.

• MeSH
• chemorezistence * genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorový supresorový protein p53 * genetika   MeSH
• nádory vaječníků * genetika   farmakoterapie   patologie   MeSH
• platina terapeutické užití   farmakologie   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů MeSH
• sekvenování exomu metody   MeSH
• senioři MeSH
• serózní cystadenokarcinom * genetika   farmakoterapie   patologie   MeSH
• zárodečné mutace MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• Birk-Barel syndrom, Feingoldův syndrom typu 1,
• MeSH
• familiární hypofosfatemická rachitida diagnóza   genetika   MeSH
• kraniofaciální abnormality diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mentální retardace diagnóza   genetika   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nemoci kostí * diagnóza   genetika   MeSH
• sekvenování exomu * metody   MeSH
• svalová hypotonie diagnóza   genetika   MeSH
• synostóza diagnóza   genetika   MeSH
• vrozené deformity končetin diagnóza   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• dilatační kardiomyopatie genetika   MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• hypertrofická kardiomyopatie genetika   MeSH
• lidé MeSH
• restriktivní kardiomyopatie genetika   MeSH
• sekvenování exomu metody   MeSH
• srdeční selhání * genetika   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Ačkoliv se jednotlivé typy malformací kortikálního vývoje (MCD) vyskytují relativně vzácně, pacienti s různými typy MCD tvoří významnou část neurologicky nemocných. Genetické vyšetření, ať už DNA získané z krve anebo z dysplastické mozkové tkáně, může přinést objasnění genetické příčiny onemocnění pacienta, a tím ovlivnit jak postup léčby a sledování samotného pacienta, tak další reprodukční rozhodnutí rodiny. Nezbytnou podmínkou úspěchu genetického vyšetřování je kvalitní a přesný popis fenotypu pacienta - zejména nálezu na MRI. Délka samotného vyšetření trvá řádově měsíce, ale v případě nálezu varianty v genu doposud nespojovaném s MCD se může protáhnout i na roky. Znalosti genetických příčin vzniku MCD mohou v budoucnu vést k lepšímu pochopení jejich patogeneze a k vývoji nových cílených léčiv, případně i genové terapie.

Although respective types of malformations of cortical development (MCD) are rare, patients with all MCD constitute a significant proportion of neurology in- and outpatient clinics. Genetic testing of blood- or brain tissue-derived DNA can elucidate genetic causes of MCD and thereby influence future patient management and reproductive choices of patients and their families. High-quality MRI and detailed phenotype description constitute the cornerstone of MCD diagnostic process. Genetic testing and analysis may take months, and functional studies of variants in novel genes, previously not associated with MCD may last even longer.

• MeSH
• fokální kortikální dysplazie MeSH
• genetické testování metody   MeSH
• lidé MeSH
• malformace mozkové kůry * genetika   MeSH
• sekvenování exomu metody   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Colorectal cancer (CRC) is the third most frequently diagnosed malignancy worldwide. Only 5% of all CRC cases are due to germline mutations in known predisposition genes, and the remaining genetic burden still has to be discovered. In this study, we performed whole-exome sequencing on six members of a Polish family diagnosed with CRC and identified a novel germline variant in the protein tyrosine kinase 7 (inactive) gene (PTK7, ENST00000230419, V354M). Targeted screening of the variant in 1705 familial CRC cases and 1674 healthy elderly individuals identified the variant in an additional familial CRC case. Introduction of this variant in HT-29 cells resulted in increased cell proliferation, migration, and invasion; it also caused down-regulation of CREB, p21 and p53 mRNA and protein levels, and increased AKT phosphorylation. These changes indicated inhibition of apoptosis pathways and activation of AKT signaling. Our study confirmed the oncogenic function of PTK7 and supported its role in genetic predisposition of familial CRC.

• MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• inhibitor p21 cyklin-dependentní kinasy genetika   MeSH
• invazivní růst nádoru genetika   MeSH
• kolorektální nádory genetika   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• molekuly buněčné adheze genetika   metabolismus   MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• onkogeny MeSH
• pohyb buněk genetika   MeSH
• proliferace buněk genetika   MeSH
• protein vázající cAMP responzivní element genetika   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-akt genetika   MeSH
• rodina MeSH
• rodokmen MeSH
• sekvenování exomu metody   MeSH
• senioři MeSH
• tyrosinkinasové receptory genetika   metabolismus   MeSH
• zárodečné mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Rezistence na leky, vznikající v důsledku evoluce a selekce klonu nádorových buněk, je limitujícím faktorem pro účinnost protinádorové terapie. Z cirkulující nádorové ctDNA vyskytující se v plasmě lze metodou sekvenace zjišťovat genomické změny u solidních nádorů. Takovýto přístup umožňuje neinvazivní vyšetření pacienta. V předkládaném projektu budeme pomoci exomové sekvenace ctDNA sledovat genomickou evoluci buněk nádorů tračníka ve vztahu k léčbě. Hlavním záměrem je identifikovat mutace spjaté s rezistencí vůči chemoterapeutikům v genech DNA opravy. Porovnáme výsledky získané z párových vzorků plasmy odebraných před a po léčbě u pacientu se špatnou nebo dobrou odpovědí na chemoterapii. Nalezené mutace budou následně ověřeny na větším souboru pacientu. Mutace asociované s odpovědi na léčbu budou dále komplexně zkoumány z hlediska jejich vztahu a účinku na migraci, apoptózu a proliferaci nádorových buněk. Nejvýznamnějším přínosem projektu je možnost zlepšení účinnosti terapie u pacientů s nádory tračníka.; Drug resistance, acquired as a result of clonal evolution and selection, is a limiting factor of the efficacy of chemotherapy. Genomic alterations in solid cancers can be characterized by deep sequencing of cell-free tumor DNA (ctDNA) released into plasma from cancer cells, representing a non-invasive approach to monitor patients reaction to therapy. In this project, we will track genomic evolution of cancer in relation to the specific therapy by a whole exome sequencing of cfDNA isolated from advanced colon cancer patients. The main aim is to identify mutations in all DNA repair genes associated with chemoresistance. We will compare obtained outcomes in pre- and post-treatment plasma samples in good and non-responders to chemotherapy. The presence of mutations will by independently validated on a larger set of patients. Identified mutations associated with treatment response will be comprehensively tested for their functionality and impact on migration, apoptosis, and proliferation. The significance of the project lays on improvement of the therapy efficacy in colon cancer patien...

• MeSH
• chemorezistence genetika   MeSH
• genomika metody   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory tračníku diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• oprava DNA genetika   účinky léků   MeSH
• sekvenování exomu metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• gastroenterologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

OBJECTIVE: Hereditary spastic paraplegia (HSP) is a highly heterogeneous neurologic disorder characterized by lower-extremity spasticity. Here, we set out to determine the genetic basis of an autosomal dominant, pure, and infantile-onset form of HSP in a cohort of 8 patients with a uniform clinical presentation. METHODS: Trio whole-exome sequencing was used in 5 index patients with infantile-onset pure HSP to determine the genetic cause of disease. The functional impact of identified genetic variants was verified using bioinformatics and complementary cellular and biochemical assays. RESULTS: Distinct heterozygous KPNA3 missense variants were found to segregate with the clinical phenotype in 8 patients; in 4 of them KPNA3 variants had occurred de novo. Mutant karyopherin-α3 proteins exhibited a variable pattern of altered expression level, subcellular distribution, and protein interaction. INTERPRETATION: Our genetic findings implicate heterozygous variants in KPNA3 as a novel cause for autosomal dominant, early-onset, and pure HSP. Mutant karyopherin-α3 proteins display varying deficits in molecular and cellular functions, thus, for the first time, implicating dysfunctional nucleocytoplasmic shuttling as a novel pathomechanism causing HSP. ANN NEUROL 2021;90:738-750.

• MeSH
• alfa karyoferiny genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• fenotyp MeSH
• heterozygot MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace genetika   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• rodokmen MeSH
• sekvenování exomu metody   MeSH
• spastická paraplegie dědičná genetika   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH