V roce 2009 byla aktualizována a rozšířena doporučení České pracovní skupiny pro Ph negativní (Ph-) myeloproliferativní onemocnění (CZEMP) pro diagnostiku a léčbu BCR/ABL-negativních myeloproliferativních onemocnění (MPO), tj. esenciální trombocytemie (ET), polycythaemia vera (PV) a primární myelofibrózy (PMF). V tomto článku jsou podrobně rozvedena východiska doporučených postupů. Kritéria CZEMP pro diagnostiku ET a PMF se opírají o histopatologický (HP) nález, který však musí být bezpodmínečně v souladu s popsanými klinickými a laboratorními charakteristikami u ET, resp. různých stadií PMF. Počet trombocytů není pro diagnózu rozhodující. U případů, u kterých není k dispozici adekvátně odebraný a odečtený HP nález, doporučujeme užít kritérií Polycythemia Vera Study Group (PVSG). Diagnostika typické PV se opírá o průkaz mutace V617F genu JAK2 za předpokladu významného zvýšení hodnot červeného krevního obrazu. Při jeho hraničních hodnotách je nutný průkaz zvýšené celkové masy erytrocytů (RCM). U atypických případů, není-li přítomna polyglobulie (anebo zvýšená hodnota RCM), postačuje HP obraz PV dle definice WHO plus nález mutace V617F JAK2, anebo není-li přítomna mutace JAK2 V617F, stačí HP obraz PV + průkaz polyglobulie (anebo zvýšeného RCM). Principy léčby ET i ostatních MPO s trombocytemií (MPO-T; tj. raných stadií PMF a PV) jsou identické. Pacienti jsou stratifikováni podle přítomnosti trombotického rizika (předchozí trombózy, dalšího trombofilního stavu, mutace JAK2), přítomnosti symptomů onemocnění (obvykle mikrocirkulačních), počtu trombocytů a věku. Pouze pacienti do 65 let bez uvedených rizik s počtem trombocytů pod 1 000 × 109/ l jsou považováni za nízkorizikové a nevyžadují cytoreduktivní léčbu. Ostatní jsou vysokorizikoví a jsou indikováni k tromboredukci. Od věku nad 65 je možno užít potenciálně leukemogenní hydroxyureu (HU), u mladších volíme mezi anagrelidem (ANG) a interferonem-? (IFN). U vysokorizikových nemocných je cílem udržet trombocyty trvale pod 400, u nízkorizikových pod 600 × 109/ l. Při PV přistupuje jako trombotické riziko i polycytemie samotná. Tu léčíme venepunkcemi nebo erytrocytaferézami, v případě nemožnosti dosáhnout cílových hodnot hematokritu ? 45 podáváme cytoreduktivní terapii HU u pacientů nad 65 let, IFN u mladších jedinců. Všichni nemocní s trombocytemií při PV jsou vysokorizikoví a mají indikaci k cytoreduktivní léčbě. Kyselina acetylsalicylová se podává u MPO-T s trombocyty < 1 000 × 109/ l (při vyšších hodnotách hrozí krvácení) i u všech pacientů s PV, nemají-li kontraindikaci. V případě normalizace počtu trombocytů ji lze u nízkorizikové ET nebo PMF vysadit, u JAK2+ pacientů s PV nikoli. Léčba pokročilých stadií PMF s cytopeniemi je symptomatická, základem je substituce transfuzními přípravky. Jedinou kurativní terapií PMF je alogenní transplantace krvetvorných buněk. Tu nesmíme indikovat příliš brzy vzhledem k jejím rizikům, ale zároveň ne příliš pozdě - nesmíme dopustit přechod do akutní leukemie, avizovaný blasty v krevním obrazu. Indikací je přítomnost alespoň jednoho z kritérií: hodnoty hemoglobinu < 100 g/ l, leukocytů < 4 × 109/ l a trombocytů < 100 × 109/ l, jakýkoli počet myeloblastů nebo ? 10 % nezralých granulocytů v diferenciálním krevním obraze, > 1 erytroblast na 100 buněk - vše při opakovaných vyšetřeních v rozmezí alespoň dvou měsíců, a dále rychlý rozvoj hepato-/splenomegalie, přítomnost celkových symptomů onemocnění, portální hypertenze a rozsáhlých otoků.

In 2009, the recommendations of the Czech Collaborative Group for Ph- Myeloproliferative Diseases (CZEMP) for diagnosis and treatment of BCR/ABL-negative myeloproliferative diseases (MPD), i.e. essential thrombocythemia (ET), polycythaemia vera (PV) and primary myelofibrosis (PMF) were updated and extended. The present article gives the rationale of the recommendations in full detail. The CZEMP diagnostic criteria for ET and PMF are based on histopathological (HP) findings, which must unconditionally be in line with the given clinical and laboratory characteristics of ET or of a certain stage of PMF, respectively. The platelet count is not decisive for diagnosis. In cases lacking an adequately taken and read HP finding, the Polycythemia Vera Study Group (PVSG) criteria are recommended. The diagnosis of typical PV is based on demonstration of the V617F mutation of the JAK2 gene along with a significant increase of red cell parameters. If these are close to borderline, the demonstration of increased total red cell mass (RCM) is required. In atypical cases lacking polyglobulia or elevated RCM, the HP picture of PV (in accordance with WHO description) plus JAK2 V617F mutation is satisfactory for diagnosis, or, in cases lacking JAK2 V617F mutation, the HP picture of PV along with polyglobulia (or increased RCM) is sufficient. The treatment principles of ET and other MPDs with thrombocythemia (MPD-T; i.e. the early stages of PMF and PV) are identical. The patients are stratified by their thrombotic risk (preceding thrombosis, another thrombophilic state, JAK2 mutation), presence of disease symptoms (mainly microcirculatory), platelet count and age. Only patients up to 65 years lacking the above mentioned risks with a platelet count < 1 000 × 109/?l are considered as low-risk and do not demand cytoreducing therapy. The others are high-risk ones and have an indication for thromboreduction. In patients older than 65 years, the potentially leukemogenic drug hydroxyurea (HU) may be used. In the younger ones, the choice is between anagrelide (ANG) or interferon-? (IFN). In high-risk patients, the treatment goal is to maintain platelet counts below 400, and in low-risk ones, below 600 × 109/?l. In PV, polycythemia itself is another thrombotic risk factor. The condition is treated by bloodletting or erythrocytaphereses. If hematocrit levels ? 45 are not achieved, cytoreductive therapy using HU in patients over 65 years, or IFN in younger individuals is required. All patients with thrombocythemia in PV are high-risk and have an indication for cytoreduction. Acetylsalicylic acid is given to all patients with MPD-T with platelets < 1 000 × 109/?l (at higher counts, hemor­rhage is imminent), and to all individuals with PV, unless contraindication is present. In case of platelet count normalization, it may be withdrawn in cases of low-risk ET or PMF, not in JAK2+ PV. The treatment of advanced stages of PMF is symptomatic, with substitution of blood derivatives being the basis. The only curative treatment is allogeneic stem cell transplantation, which should not be indicated too early seeing to its risks, but also not too late – we must not allow transition into acute leukemia, which is heralded by blasts in the blood picture. The indication is the presence of any of the following criteria: values of hemoglobin < 10?g/?dl, WBC < 4 × 109/?l and platelets ?< 100 × 109/?l, any percentage of blasts or ? 10% immature granulocytes in the differential picture, > 1 erythroblast per 100 cells – all at repeated examinations within at least a 2-month interval, and in addition, rapid progression of hepato-/splenomegaly, presence of gene­ral symptoms of the disease, portal hypertension and extensive swellings.

• Klíčová slova
• kyselina acetylsalicylová, interferon-?, anagrelid, hydroxyurea, algoritmus léčby, diagnostika, polycythaemia vera, Ph-,
• MeSH
• bcr-abl fúzové proteiny MeSH
• esenciální trombocytemie diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• myeloproliferativní poruchy diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• polycythaemia vera diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• primární myelofibróza diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Publikační typ
• komentáře MeSH

Primární myelofibrózu (PMF) řadíme mezi Ph negativní (Ph-) myeloproliferativní onemocnění. Jedinou kurativní léčbou je transplantace hematopoetických krvetvorných buněk (HSCT). Konzervativní postupy zahrnují podpůrnou léčbu, především aplikaci transfuzí erytrocytů a krevních destiček, a medikamentózní léčbu. V léčbě PMF jsou používány hydroxyurea, kortikosteroidy, interferon α, anagrelid, eventuálně inhibitory angiogeneze (talidomid, lenalidomid, pomalidomid), v závislosti na klinickém stadiu a symptomech onemocnění. Také provedení splenektomie či radioterapie zvětšené sleziny má paliativní účinky. Inhibitory kinázy JAK2 představují novou skupinu léků s velmi dynamickým vývojem. Ruxolitinib, perorální selektivní inhibitor kinázy JAK1 a JAK2, prokázal v klinických studiích COMFORT-I a COMFORT-II vysokou účinnost u pacientů s PMF na zmírnění celkových symptomů onemocnění a regresi splenomegalie. Dlouhodobé sledování pacientů, kteří byli ruxolitinibem léčeni, ukazuje i prodloužení jejich celkového přežití. Lék je dobře tolerován, nejčastějšími nežádoucími účinky léčby ruxolitinibem jsou progrese trombocytopenie a tranzitorní prohloubení anémie. Tento přehledný článek se zabývá místem JAK2 inhibitorů v komplexní léčbě PMF a je vydáván jako doplněk k Souhrnu diagnostiky a léčby BCR/ABL negativních myeloproliferací skupiny CZEMP České hematologické společnosti.

Primary myelofibrosis (PMF) belongs to Ph- myeloproliferative diseases. The only curative treatment is hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Conservative treatment options comprise supportive care, especially administration of red blood cell and platelet transfusions, and medication. Hydroxyurea, interferon α, anagrelide, corticosteroids, androgens, or inhibitors of angiogenesis (thalidomide, lenalidomide, pomalidomide) may be used for treatment of PMF, depending on the clinical stage and disease symptoms present. Also splenectomy or radiotherapy of enlarged spleen have palliative potential. JAK2 kinase inhibitors represent a novel class of drugs with a very dynamic development. Ruxolitinib, an oral selective inhibitor of JAK1 and JAK2 kinases, has shown high efficacy in patients with high-risk PMF (or with myelofibrosis following polycythemia vera or essential thrombocythemia) to ameliorate disease symptoms and to reduce splenomegaly in randomized trials COMFORT-I and COMFORT-II. Long-term monitoring of the enrolled patients demonstated prolongation of overall survival. The drug is well-tolerated, the most common side effects of treatment with ruxolitinib being deepening of thrombocytopenia and temporary worsening of anemia. The current review deals with the place of JAK2 inhibitors (and the only drug already approved for clinical use - ruxolitinib) in the management of PMF, as an addendum to the Summary of recommendations for the diagnosis and therapy of BCR/ABL-negative myeloproliferations of the Czech Hematological Society’s CZEMP.

• Klíčová slova
• ruxolitinib, studie COMFORT-I, studie COMFORT-II, Ph negativní myeloproliferativní onemocnění,
• MeSH
• Janus kinasa 2 antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasy * antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• myeloproliferativní poruchy MeSH
• primární myelofibróza * etiologie   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• pyrazoly * aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• slezina účinky léků   MeSH
• splenomegalie farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

Klinický průběh BCR/ABL negativních myeloproliferativních neoplazií je často komplikován trombotickými a v menší míře i krvácivými komplikacemi. I přesto, že tato onemocnění jsou všeobecně považována za choroby staršího věku, až 20 % pacientů s esenciální trombocytemií je mladších 40 let. Zvyšování věku rodiček a současně i zlepšení diagnostiky hematologických chorob vedou k narůstající incidenci gravidit u těchto onemocnění. Výskyt těhotenských komplikací je ve srovnání s ostatními graviditami vyšší, reprodukční ztráty u těchto žen jsou 2–3krát častější. Nejčastější komplikací gravidit těchto žen je spontánní abort v 1. trimestru gravidity (25–40 %), pozdní ztráty plodu (8–21 %). Intrauterinní retardace růstu plodu, porod mrtvého plodu a abrupce placenty jsou méně časté. Tyto komplikace vznikají bez ohledu na počet trombocytů, častěji se objevují u pacientek s komplikacemi v předchozích graviditách a s pozitivitou mutace JAK2 V617F. Omezený počet publikovaných dat činí obtížným získat jasný pohled na všeobecné riziko těchto příhod. Terapeutické možnosti představují od podávání kyseliny acetylsalicylové, nízkomolekulárního heparinu až k cytoredukční léčbě cíleně podle zhodnocení rizikových faktorů pacientky. V práci byla hodnocena retrospektivní data skupiny 7 žen s celkovým počtem 14 gravidit při diagnóze BCR/ABL negativního myeloproliferativního onemocnění. Ve shodě s literárními údaji byla zjištěna vyšší incidence těhotenských komplikací, zvláště u pacientek s pozitivitou mutace JAK2 V617F. Nízký počet gravidit v jednotlivých centrech neumožňuje jednoznačné vyjádření nejen k rizikovým faktorům těhotenských komplikací, ale i k terapeutickým doporučením. Limitace publikovaných dat s touto problematikou je výzvou ke spolupráci center nejen na úrovni celostátní, ale i mezinárodní.

The clinical course of BCR/ABL negative myeloproliferative neoplasms is often complicated by thrombotic and to a lesser extent bleeding complications. Although these diseases are generally considered to be diseases of older age, about 20% of patients with essential thrombocythemia are under 40 years. Increasing age of pregnant women and improvement of diagnostics has led to an increased incidence of pregnancy in the course of these diseases. The incidence of pregnancy associated complications is higher compared to other pregnancies, and reproductive losses in these women are 2–3 times more frequent. The most common complications of such pregnancies are spontaneous abortion in the first trimester (25–40%) and late foetal loss (8–21%). Intrauterine foetal growth retardation, stillbirth and placental abruption are less common. These complications arise regardless of the number of platelets and occur more frequently in patients with complications during previous pregnancies and with the presence of JAK2 V617F mutation. The limited number of published data makes it difficult to get a clear view of the overall risk of these events. Therapeutic options range from the administration of aspirin, low molecular weight heparin to targeted cytoreductive depending on the given patient’s risk factors. In this work, we evaluated retrospective data from a group of 7 women with a total number of 14 pregnancies and the diagnosis of BCR/ABL negative myeloproliferative disorders. In concurrence with published data, a higher incidence of pregnancy complications was found, especially in patients with positive JAK2 V617F mutation. The low number of pregnancies in single centres does not allow for any clear conclusions regarding both the risk factors for pregnancy complications and therapeutic recommendations. The limited data published on this issue is a call for cooperation not only at national, but also international level.

• MeSH
• Aspirin terapeutické užití   MeSH
• bcr-abl fúzové proteiny * genetika   MeSH
• biochemická analýza krve MeSH
• esenciální trombocytemie MeSH
• hematokrit MeSH
• hematologické komplikace těhotenství genetika   MeSH
• heparin nízkomolekulární terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasa 2 genetika   MeSH
• kardiovaskulární nemoci MeSH
• komplikace těhotenství * genetika   terapie   MeSH
• krvácení prevence a kontrola   MeSH
• lidé MeSH
• myeloproliferativní poruchy * genetika   komplikace   terapie   MeSH
• počet trombocytů MeSH
• polycytemie MeSH
• porod MeSH
• předčasný porod genetika   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• samovolný potrat * etiologie   genetika   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• těhotenství MeSH
• trombofilie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• těhotenství MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH