Insulin-like growth factors 2 and 1 (IGF2 and IGF1) and insulin are closely related hormones that are responsible for the regulation of metabolic homeostasis, development and growth of the organism. Physiological functions of insulin and IGF1 are relatively well-studied, but information about the role of IGF2 in the body is still sparse. Recent discoveries called attention to emerging functions of IGF2 in the brain, where it could be involved in processes of learning and memory consolidation. It was also proposed that these functions could be mediated by the receptor for IGF2 (IGF2R). Nevertheless, little is known about the mechanism of signal transduction through this receptor. Here we produced His-tagged domain 11 (D11), an IGF2-binding element of IGF2R; we immobilized it on the solid support through a well-defined sandwich, consisting of neutravidin, biotin and synthetic anti-His-tag antibodies. Next, we prepared specifically radiolabeled [125I]-monoiodotyrosyl-Tyr2-IGF2 and optimized a sensitive and robust competitive radioligand binding assay for determination of the nanomolar binding affinities of hormones for D11 of IGF2. The assay will be helpful for the characterization of new IGF2 mutants to study the functions of IGF2R and the development of new compounds for the treatment of neurological disorders.
- MeSH
- insulinu podobný růstový faktor I metabolismus MeSH
- insulinu podobný růstový faktor II metabolismus MeSH
- kompetitivní vazba MeSH
- kultivované buňky MeSH
- lidé MeSH
- radioizotopy jodu MeSH
- radioligandová zkouška metody MeSH
- receptor IGF typ 2 imunologie ultrastruktura MeSH
- signální transdukce MeSH
- vazba proteinů MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
The plasminogen system is harnessed in a wide variety of physiological processes, such as fibrinolysis, cell migration, or efferocytosis; and accordingly, it is essential upon inflammation, tissue remodeling, wound healing, and for homeostatic maintenance in general. Previously, we identified a plasminogen receptor in the mannose 6-phosphate/insulin-like growth factor 2 receptor (M6P/IGF2R, CD222). Here, we demonstrate by means of genetic knockdown, knockout, and rescue approaches combined with functional studies that M6P/IGF2R is up-regulated on the surface of macrophages, recognizes plasminogen exposed on the surface of apoptotic cells, and mediates plasminogen-induced efferocytosis. The level of uptake of plasminogen-coated apoptotic cells inversely correlates with the TNF-α production by phagocytes indicating tissue clearance without inflammation by this mechanism. Our results reveal an up-to-now undetermined function of M6P/IGF2R in clearance of apoptotic cells, which is crucial for tissue homeostasis.
- MeSH
- buněčná diferenciace účinky léků MeSH
- fagocytóza účinky léků MeSH
- fibroblasty účinky léků metabolismus MeSH
- genový knockout MeSH
- Jurkat buňky MeSH
- lidé MeSH
- makrofágy cytologie účinky léků metabolismus MeSH
- myši MeSH
- plazminogen farmakologie MeSH
- receptor IGF typ 2 metabolismus MeSH
- THP-1 buňky MeSH
- TNF-alfa metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Pokles hladiny krevního cukru pod 3 mmol/l je v plně rozvinutých případech provázen neuroglykopenickými symptomy až případnou změnou vědomí. Ošetřující lékař bývá postaven před komplikovanou situaci. Může se jednat o důsledek nevhodně podaných léků včetně případů vedených snahou o sebepoškozování (inzulin, inzulinová sekretagoga) nebo nadužívání alkoholu. Rizikovou skupinou jsou podvyživené osoby, případně stižené těžkou celkovou infekcí, terminální chorobou jater, ledvin nebo se selhávajícím srdcem. Hypoglykemie typicky provází hypokorticizmus (addisonici) nebo nedostatek glukagonu. V úvahu přichází možnost endogenního hyperinzulinizmu, způsobeného hormonálně aktivním nádorem slinivky, tedy neuroendokrinním tumorem – inzulinomem. Za hypoglykemiemi se může skrývat funkční porucha pankreatických B-buněk (nesidioblastosis, případně non-inzulin-pankreatogenní hypoglykemie). Podobná situace může nastat po založení gastrického bypassu. Hypoglykemie vyvolávaná přítomností protilátek proti inzulinu či jeho receptoru je citována v literatuře jako velmi raritní problém. Samostatná pozice v diferenciálně diagnostické rozvaze náleží hypoglykemickým stavům, které provázejí neoplastické, maligní procesy. Odpovědným činitelem zde prokazatelně není inzulin, ale jemu strukturálně blízký polypeptid, somatomedin, označovaný zkratkou IGF2.
Decrease of blood glucose levels below 3 mmol/l is in fully developed cases accompanied by neuroglycopenic symptoms that may even lead to altered state of consciousness. The treating physician frequently faces a complicated situation. This may be due to inappropriately administered drugs including cases motivated by self-harm intentions (insulin, insulin secretagogues), or alcohol abuse. Undernourished people, or those afflicted with a serious systemic infection, end-stage liver or kidney diseases or with a failing heart, belong to a risk group. Hypoglycemia typically accompanies hypocorticism (Addison‘s disease) or lack of glucagon. Endogenous hyperinsulinism caused by a hormonally active pancreatic cancer, that is, by a neuroendocrine tumour – insulinoma, is a possibility to be considered. A hidden cause of hypoglycemias may be a pancreatic-beta- cell dysfunction (nesidioblastosis, or non-insulin pancreatogenous hypoglycemia). A similar situation may arise following gastric bypass surgery. Hypoglycemia incited by the presence of antibodies to insulin or its receptor is cited in literature as a very rare problem. One section in the differentially diagnostic thinking is dedicated to hypoglycemic states accompanying neoplastic, malign processes. Insulin is demonstrably not a responsible agent here, it is a polypeptide structurally close to it, a somatomedin abbreviated as IGF2.
- Klíčová slova
- endoultrasonografická pankreatografie (EUPG), syndrom neinzulinové paraneoplastické hypoglykemie (NIPHS), inzulinu podobný profaktor IGF2 (pro-IGF2), syndrom Doegeův-Pottersův,
- MeSH
- endosonografie MeSH
- glukosa metabolismus MeSH
- hyperinzulinismus diagnóza patofyziologie MeSH
- hypoglykemie * diagnóza etiologie patofyziologie MeSH
- insulinu podobný růstový faktor II * metabolismus MeSH
- inzulinom diagnóza MeSH
- lidé MeSH
- nádory komplikace MeSH
- nezidioblastóza diagnóza MeSH
- paraneoplastické syndromy * diagnóza patofyziologie MeSH
- protein - isoformy metabolismus MeSH
- receptor IGF typ 1 metabolismus MeSH
- receptor IGF typ 2 metabolismus MeSH
- receptor inzulinu metabolismus MeSH
- solitární fibrózní tumory diagnóza MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- insulinu podobný růstový faktor I farmakologie fyziologie metabolismus MeSH
- insulinu podobný růstový faktor II farmakologie fyziologie metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- nádorová transformace buněk metabolismus účinky léků MeSH
- receptor IGF typ 1 fyziologie MeSH
- receptor IGF typ 2 fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
The delivery of newly synthesized soluble lysosomal hydrolases to the endosomal system is essential for lysosome function and cell homeostasis. This process relies on the proper trafficking of the mannose 6-phosphate receptors (MPRs) between the trans-Golgi network (TGN), endosomes and the plasma membrane. Many transmembrane proteins regulating diverse biological processes ranging from virus production to the development of multicellular organisms also use these pathways. To explore how cell signaling modulates MPR trafficking, we used high-throughput RNA interference (RNAi) to target the human kinome and phosphatome. Using high-content image analysis, we identified 127 kinases and phosphatases belonging to different signaling networks that regulate MPR trafficking and/or the dynamic states of the subcellular compartments encountered by the MPRs. Our analysis maps the MPR trafficking pathways based on enzymes regulating phosphatidylinositol phosphate metabolism. Furthermore, it reveals how cell signaling controls the biogenesis of post-Golgi tubular carriers destined to enter the endosomal system through a SRC-dependent pathway regulating ARF1 and RAC1 signaling and myosin II activity.
- MeSH
- ADP-ribosylační faktor 1 genetika metabolismus MeSH
- buněčná membrána enzymologie MeSH
- endozomy enzymologie MeSH
- fosfatidylinositolfosfáty metabolismus MeSH
- genové regulační sítě MeSH
- HeLa buňky MeSH
- lidé MeSH
- mapy interakcí proteinů MeSH
- rac1 protein vázající GTP genetika metabolismus MeSH
- receptor IGF typ 2 genetika metabolismus MeSH
- regulace genové exprese enzymů MeSH
- RNA interference * MeSH
- shluková analýza MeSH
- signální transdukce MeSH
- skupina kinas odvozených od src-genu genetika metabolismus MeSH
- trans-Golgiho síť enzymologie MeSH
- transfekce MeSH
- transport proteinů genetika MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- audiovizuální média MeSH
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- genomový imprinting genetika MeSH
- insulinu podobný růstový faktor II genetika MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA MeSH
- myši MeSH
- receptor IGF typ 2 genetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- srovnávací studie MeSH
