Genomické postupy v posledních letech významně prohloubily naše znalosti o genomickém podkladu dětských akutních leukemií. Abychom dále detailněji specifikovali genetickou a genomickou klasifikaci, použijeme metody sekvenování nové generace (zejména celotranskriptomové a celogenomové sekvenování) ke klasifikaci dosud geneticky nedefinovaných podskupin akutní lymfoblastické leukemie (ALL), ke studiu biologických a prognostických vlastností subtypů, které jsme v minulosti spoludefinovali, a k rozšíření malých, geneticky definovaných zajímavých podskupin ALL. Dále otestujeme možnosti celotranskriptomového sekvenování v diagnostice dětských akutních myeloidních leukemií (AML) bez známé genetické aberace. Porovnáme tento přístup s panelovým sekvenováním, které je v současnosti považováno za nový standard oboru. Chceme vytvořit nový diagnostický algoritmus pro nové dětské AML.; Genomic approaches in recent years significantly deepened our knowledge about the genomic landscape of childhood acute leukaemias. In order to further detail the genetic and genomic classification, we will apply next-generation sequencing (mostly whole transcriptome and genome sequencing) to classify so far genetically non-defined subtypes of acute lymphoblastic leukaemia (ALL), to study biological features and clinical outcome of subtypes of ALL we co-defined and to expand the small genetically-defined subgroups of ALL. Moreover, we will test the ability of whole transcriptome sequencing to categorise acute myeloid leukaemias (AML) without classical genetic aberrations and will compare this approach with the targeted sequencing, which is currently considered to be the new emerging standard in the field. This should lead to the definition of novel diagnostic algorithm for newly diagnosed childhood AML.

• Klíčová slova
• akutní myeloidní leukemie, genomika, genomics, dětská leukemie, acute lymphoblastic leukaemia, acute myeloid leukaemia, akutní lymfoblastická leukemie, chidlhood leukaemia,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Publikace obsahuje autobiografický rozhovor s Janem Starým, ohledně jeho osobního života i vývoje dětské onkologie a léčby dětské leukemie.; Knižní rozhovor spisovatelky Petry Dvořákové s profesorem Janem Starým se obrací k nejdůležitějším momentům jeho života od studia medicíny přes osudová setkání až po klíčová rozhodnutí, která vedla k zásadním zvratům v léčbě dětské leukémie u nás. Autorka mapuje jednotlivé kroky Jana Starého, které se v polovině osmdesátých let semkly v první léčebné úspěchy, kdy leukémii skokově překonalo až šedesát procent dětí. Zastavuje se u fascinujícího příběhu první transplantace kostní dřeně dítěte, kterou profesor Starý uskutečnil v den generální stávky v roce 1989. Prizmatem vlastní zkušenosti s onkologickým onemocněním dítěte nahlíží autorka až do současnosti, kdy je úspěšnost léčby dětí s leukémií téměř devadesátiprocentní a díky práci Jana Starého a jeho spolupracovníků jsme se stali světovou špičkou v oboru. Vyprávění životního příběhu tohoto lékaře je prodchnuto jeho lidstvím, laskavostí a hlubokou empatií ke každému člověku.

• MeSH
• dějiny 20. století MeSH
• dějiny 21. století MeSH
• lékařská onkologie dějiny   MeSH
• leukemie dějiny   MeSH
• onkologové dějiny   MeSH
• pediatři dějiny   MeSH
• pediatrie dějiny   MeSH
• Check Tag
• dějiny 20. století MeSH
• dějiny 21. století MeSH
• Publikační typ
• autobiografie MeSH
• rozhovory MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH
• Československo MeSH

• Konspekt
• Pediatrie
• Biografie
• NLK Obory
• pediatrie
• onkologie
• dějiny lékařství

• O autorovi
• Starý, Jan, 1952- Autorita

Publikace se zaměřuje na různé krevní nemoci u dětí. Určeno odborné veřejnosti.

• MeSH
• dítě MeSH
• hematologie MeSH
• krevní nemoci MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH

• Konspekt
• Pediatrie
• NLK Obory
• pediatrie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

Závažná selhání kostní dřeně jakými jsou aplastická anémie či myelodysplastický syndrom a kombinované autoimunitní cytopenie (Evansův syndrom) jsou u dětí vzácná onemocnění, vyžadující dlouhodobou náročnou léčbu a v řadě případů dokonce transplantaci krvetvorných buněk. S pokroky molekulární genetiky se nacházejí u narůstajícího počtu dětí s těmito onemocněními zárodečné mutace genů uplatňujících se v krvetvorbě a imunitní odpovědi. Příkladem jsou mutace v transkripčním faktoru GATA-2 nebo tumor supresorovém genu SAMD9L, které se spojují s vysokým rizikem rozvoje myelodysplastického syndromu a imunodeficiencí či nově popsané primární imunodeficience spojující se s Evansovým syndromem (CTLA-4, LRBA deficit). Identifikace genetického pozadí spolu s charakterizací imunitního systému pomocí pokročilých cytometrických technik (zejména hmotnostní a hyperspektrální cytometrie) umožní optimalizaci léčby a bližší poznání základních mechanismů krvetvorby ve zdraví a nemoci.; Bone marrow failure is rare in childhood. Following disorders are planned to be studied: aplastic anemia, myelodysplastic syndrome and combined immune cytopenias (Evans syndrome). Immunological mechanisms play role in the pathogenesis and failure in the production of leucocyte subsets is causing immunodeficiency. Recently a mutation in GATA-2 transcription factor leading to its haploinsufficiency was described. GATA-2 deficiency has typical immunophenotypic profile. Correlation of other genetic aberrations with immunophenotypic profile is rather unknown. Identification of genetic background together with characterization of immune system using advanced cytometric techniques (mainly mass and hyperspectral cytometry) will lead to optimization of treatment and better understanding of basic mechanisms of hematopoiesis in both health and disease.

• MeSH
• autoimunitní nemoci imunologie   patologie   MeSH
• cytologické techniky MeSH
• cytopenie imunologie   patologie   MeSH
• dítě MeSH
• genetické pozadí MeSH
• genetické testování MeSH
• mutace MeSH
• myelodysplastické syndromy imunologie   patologie   MeSH
• nemoci kostní dřeně imunologie   patologie   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH

• Konspekt
• Pediatrie
• NLK Obory
• pediatrie
• alergologie a imunologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Moderní genomické metody zahrnující sekvenování nové generace a analysu jednonukledotidových polymorfismů umožňují individuální charakterisaci dětských pacientů s určitými poruchami krvetvorby. Tento projekt je zaměřen na tři důležité podskupiny pacientů: i) děti s vysocerizikovou akutní lymfoblastickou leukemií z prekursorů B buněk, které jsou dosavadními postupy těžko identifikovatelné, ii) dětské pacunty s refrakterní recidivující ALL a iii) děti s poruchami krvetvorby dětského věku s vrozeným základem. Hlavním cílem je vyvinout robustní genomický postup včetně bioinformatických analys, který by vedl k novému diagnostickému algoritmu rizikové stratifikace a cílené léčbě. Nově objevené genetické aberace budou validovány, potenciálně lékově ovlivnitelné cíle testovány a sdíleny v rámci existujících mezinárodních konsorcií.; Contemporary high-throughput genomic techniques including Next Generation Sequencing and Single Nucleotide Polymorphism analysis allow individual characterization of childhood patients suffering from selected haematopoietic disorders. Current project concentrates on three important subgroups of these disorders: i) children with high-risk acute lymphoblastic leukaemia (ALL) of the B cell precursors, so far poorly identified by current diagnostic algorithms, ii) refractory relapsing ALL cases and iii) children with haematopoietic disorders with familial background. The main objective is to develop a robust genomic approaches including bioinformatic analyses leading to the new algorithm of risk-stratification and targeted therapy. Newly discovered genetic aberrations will be validated, new potential drugable targets tested and results shared within existing international consortia.

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie diagnóza   genetika   MeSH
• dítě MeSH
• genom lidský MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• krevní nemoci diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• výpočetní biologie metody   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

• Konspekt
• Pediatrie
• NLK Obory
• pediatrie
• hematologie a transfuzní lékařství
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Fúzní gen BCR-ABL1 je charakteristickým znakem chronické myeloidní leukémie (CML) a je přítomen i u podskupiny akutních lymfoblastických leukémií (ALL). Naše předchozí studie a předběžné výsledky ukazují, že některé případy diagnostikované jako ALL mohou být ve skutečnosti CML v lymfoidní blastické krizi. V předkládaném projektu chceme objasnit pozadí BCR-ABL1-pozitivních dětských leukémií na buněčné a molekulární úrovni se zvláštím zaměřením na odlišnosti mezi případy “typické ALL” a “možné CML”. K tomu využijeme genomické (SNP array, MLPA, celoexomové sekvenování), transkriptomické (expresní profilování, celogenomové transkriptomové sekvenování) a cytometrické (“Mass Cytometry”) přístupy. Monitorování léčby různými metodami včetně kvantifikace genomické fúze mezi geny BCR a ABL1 navíc umožní stanovit úlohu sledování zbytkové nemoci u této podskupiny ALL a optimální techniku. Tyto výsledky mohou mít důležitý dopad na volbu optimálního terapeutického přístupu, monitorování a na léčebné výsledky těchto leukémií.; BCR-ABL1 fusion is a hallmark of chronic myeloid leukaemia (CML) and is present also in a subset of acute lymphoblastic leukaemia (ALL). Our previous studies and preliminary data suggest, that some cases diagnosed as ALL might be in fact CML in lymphoid blast crisis. In the proposed project we aim to disclose background of BCR-ABL1-positive childhood leukaemia at molecular and biological level, with a specific interest in differences between “typical ALL” and “possible CML” cases. For this purpose we will use genomic (SNP array, MLPA, whole exome sequencing), transcriptomic (expression profiling, RNAseq) and cytometric (Mass Cytometry) approaches. Moreover, employing monitoring of the treatment using various approaches including quantification of genomic fusion of BCR and ABL1 genes will help to establish the role of residual disease monitoring in this ALL subset and the optimal technique. The results could have an important implications for optimal treatment strategy, monitoring and for outcome of these leukaemias.

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie diagnóza   genetika   MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny analýza   genetika   škodlivé účinky   MeSH
• chronická myeloidní leukemie diagnóza   genetika   MeSH
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• průtoková cytometrie metody   MeSH
• reziduální nádor MeSH
• sekvenování celého genomu metody   MeSH
• stanovení celkové genové exprese metody   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• pediatrie
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

L -asparagináza je významnou součástí v léčbě dětské akutní lymfoblastické leukémie (ALL). Současná léčba je úspěšná u přibližně 98% dětských pacientů, ale v 15-20% případů dochází později k relapsu. Různá citlivost na asparaginázu (ASNase) hraje roli při vzniku rezistence na léčbu, a vede tím pádem i k horšímu přežívání. ASNase depletuje asparagin a glutamin v krevní plasmě. Konkrétní důsledky tohoto efektu nebyly doposud vysvětleny. Zařazení ASNase do léčby leukémií u dospělých a in vitro studie probíhající na AML přidávají na důležitosti výzkumu mechanismů účinků tohoto enzymu. Naše předběžná data ukazují vliv ASNase na biosyntézu a bioenergetiku způsobující změnu v metabolickém nastavení leukemických buněk. Při této změně dochází k spuštění adaptačních mechanizmů, které mohou přispívat k rezistenci na léčbu. Odhalení buněčných pochodů, které působí na citlivost/rezistenci leukemických buněk na ASNase, by mohlo pro pacienty trpící leukemií otevřít cestu k novým terapeutickým přístupům cíleným na konkrétní metabolické dráhy.; L-asparaginase (ASNase) is a crucial component in the therapy of childhood acute lymphoblastic leukemia. Current treatment cures about 98% of children patients but relapses still occur in 15-20% cases. Different sensitivity to ASNase participates in the resistancy to the therapy followed by worse survival. ASNase depletes plasma asparagine and glutamine. Intrinsic consequences of this effect have not been elucidated so far. Recent inclusion of ASNase in the treatment of adult leukemia and in ongoing in vitro studies on acute myeloid leukemia gives more importance to the study of the mechanism of action of this enzyme. Our preliminary data demonstrate its effect on the biosynthesis and bioenergetics changing the metabolic demand of leukemic cells. Adaptation mechanisms activated during these alterations can contribute to resistance to treatment. Revealing cellular processes involved in the sensitivity/resistance of leukemic cells to ASNase could open new therapeutic window for targeting specific metabolic pathways in the treatment of leukemic patients.

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie MeSH
• akutní myeloidní leukemie terapie   MeSH
• asparaginasa terapeutické užití   MeSH
• léková rezistence MeSH
• metabolické sítě a dráhy MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Projekt vytvoří technologickou platformu pro výzkum komplexních tekutých tkání (periferní krev, kostní dřeň a CUSA aspirát) které jsou infiltrovány nádorovými buňkami. Přístup kombinuje dvě inovativní datově bohaté technologie: hmotnostní cytometrii („nádorová cytomika“), která zjišťuje změny v buněčném zastoupení infiltrovaných tkání a SEC-MAP array („proteomika“), která zjišťuje změny v proteomu nádorových buněk. Nejprve zmapujeme normální vývoj B-lymfocytů rezidentních v kostní dření, ke kterému bude možné vztahovat nádorem způsobené abnormity (potenciální biomarkery). Na modelu leukemických buněk a buněk mozkových nádorů dále určíme změny proteomu při maligním zvratu metodou SEC-MAP arrays. V další fázi budou biomarkery zabudované do panelů vyšetřovaných hmotnostní cytometrií („nádorová cytomika“). Vyvineme bioinformatické nástroje pro porozumění vzniklým vysoce kompexním datům.; Proposed project will develop a technological platform for investigation of complex suspension tissues (peripheral blood, bone marrow and CUSA aspirates) that contain a tumor infiltration. The approach would combine and complement two innovative high-content approaches: a single cell mass cytometry (“cancer cytomics”) to determine changes in cellular composition of tumor affected tissue and SEC-MAP array (“proteomics”) to determine changes in proteome of tumor cells. First, a reference of normal cellular development will be established for bone marrow resident B-cells to which abnormal (leukemic) cells could be compared in search for biomarkers. Next, SEC-MAP will be used to determine tumor specific proteome changes (in leukemia and in brain tumors as a model). Last, useful biomarkers will be built into single cells analysis by mass cytometry panels for “cancer cytomics” investigation. Bioinformatic tools will be developed to enable understanding the complex data.

• MeSH
• B-lymfocyty cytologie   MeSH
• cytodiagnostika metody   MeSH
• hmotnostní spektrometrie metody   MeSH
• leukemie MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• nádory centrálního nervového systému MeSH
• nádory diagnóza   MeSH
• proteomika metody   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• cytologie, klinická cytologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Moderní historie transplantací hematopoetických buněk (dříve transplantací kostní dřeně) není výrazně dlouhá, od prvních průkopnických prací se však za posledních pět dekád naprosto zásadně změnily postupy a zejména výsledky: u určitých typů transplantací přežívá téměř 90 % transplantovaných. Transplantace hematopoetických buněk se v současnosti provádějí v časnějších fázích chorob a nashromážděné letité zkušenosti transplantačních týmů umožňují rychlejší rozpoznání onemocnění a lepší terapii. K vylepšení došlo i v dokonalejší HLA typizaci, farmakoterapii, v oblasti nových a citlivějších metod pro diagnostiku a zejména v rozvoji registrů dárců. První česká odborná publikace o této problematice vyšla v nakladatelství Galén přesně před dvaceti lety.

• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

• MeSH
• transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
• transplantace kostní dřeně MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• transplantologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie