Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
Nestr.
Mass of multiple myeloma aberrant cells represents at the time of diagnosis a mixture of multiple independent clones that vary in size with time. Population of aberrant cells of minimal residual disease (MRD) represents only a subset of clones from their complex pool, which survived the treatment. The reduction of the number of multiple myeloma clones is associated with decreased genetic variability. Decrease in intratumor heterogeneity after frontline therapy allows implementation of individualized therapy targeting residual clone. Genome wide sequencing combined with gene expression profiling of residual clone will enable to identify key set of mutations and/or affected pathways that can be eliminated by some of the novel targeted therapeutic agents.
Masa aberantních buněk mnohočetného myelomu je v době diagnózy složena ze směsi několika nezávislých klonů s proměnlivou velikostí v čase. Populace aberantních buněk minimální reziduální nemoci (MRN) představuje pouze podmnožinu klonů z původního množství, které přežily léčbu. Zmenšení počtu klonů mnohočetného myelomu je spojeno se snížením celkové genetické variability. Snížení heterogenity uvnitř nádoru po aplikaci primární terapie dovoluje zařazení individualizované léčby zacílené na zbytkový klon. Genomové sekvenování spolu s profilováním genové exprese ve zbytkovém klonu umožní identifikovat sadu klíčových mutací a/nebo poškozených metabolických drah, které mohou být odstraněny některou z nových cílených terapeutických látek.
- MeSH
- buněčné klony MeSH
- cílená molekulární terapie metody MeSH
- genom lidský MeSH
- genomika metody MeSH
- individualizovaná medicína metody MeSH
- lidé MeSH
- mnohočetný myelom farmakoterapie genetika MeSH
- mutace MeSH
- průtoková cytometrie metody MeSH
- reziduální nádor farmakoterapie genetika MeSH
- sekvenční analýza DNA metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- onkologie
- genetika, lékařská genetika
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
Nestr.
Fibroblast activation protein (FAP) is a protease selectively expressed in the microenvironment of several tumors including high grade gliomas (HGG). Due to its minimal expression in healthy tissues, the protease is a proposed therapeutic target in extracranial malignancies. Our previous work demonstrated increased expression of FAP in transformed glial cells and in host perivascularly localized stromal cells with mesenchymal features in newly diagnosed glioblastomas. In this project, paired bioptic material from primary and recurrent HGG from the same patient, in vitro studies and mouse models including FAP knockout animals will be utilized to validate FAP itself and FAP+ mesenchymal cells as potential therapeutic targets in HGG. In parallel, the putative tumor promoting effect of FAP induced by radiotherapy will be examined. Based on the molecular mechanisms of the role of FAP and FAP+ mesenchymal cells in gliomagenesis, novel proprietary compounds utilizing FAP inhibitors as a targeting moiety will be synthesized and tested using glioma models in vitro and in vivo.
Fibroblastový aktivační protein (FAP) je proteasa selektivně exprimovaná v mikroprostředí řady nádorů, včetně gliomů vysokého stupně malignity (HGG). FAP je minimálně exprimován ve zdravých tkáních a představuje proto potenciální cíl protinádorové léčby. Naše předchozí práce prokázala zvýšenou expresi FAP v transformovaných gliálních buňkách a v perivaskulárně lokalizovaných stromálních buňkách s mezenchymálními charakteristikami u nově diagnostikovaných gliomů. V rámci projektu budou FAP a FAP+ mezenchymální buňky zkoumány jako potenciální terapeutické cíle v HGG a to za využití párových vzorků tkání od pacientů operovaných pro nově diagnostikovaný a následně recidivující HGG, in vitro studií a myších modelů včetně zvířat s vyřazenou expresí FAP. Současně bude studována možná tumorigenní role FAP indukovaného radioterapií. Na základě molekulárních mechanizmů role FAP a FAP+ mezenchymálních buněk v gliomagenezi budou připraveny a v in vitro a in vivo modelech otestovány nové proprietární látky využívající specifické inhibitory FAP ke specifickému cílení nádorového mikroprostředí.
- MeSH
- cílená molekulární terapie metody MeSH
- glioblastom farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši MeSH
- nádorové mikroprostředí MeSH
- proteasy škodlivé účinky účinky léků MeSH
- transformující růstový faktor beta1 MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- onkologie
- farmakoterapie
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
Nestr.
The proposed project is concerned with the design and fabrication of new types of structured drug carriers called multifuctional nanoclusters. A nanocluster consists of primary particles in the size range from 1’s to 10’s nm, and the cluster itself will have typical dimensions in the 100’s nm. Thank to their modular composition, the nanoclusters will act not only as drug carriers able to combine several active components of different nature (hydrophilic, hydrophobic, peptides, nucleic acids) but also as diagnostic agents (e.g. for magnetic resonance imaging). We will develop and validate technologies for the fabrication of nanoclusters and carry out a systematic study of the relationship between composition, fabrication conditions, and final properties, which will be tested not only using static cell cultures, but also in 3D perfusion cell cultures that simulate the flow of physiological fluids. The project will open up new opportunities for the acceleration of the development of modern drug carriers and their reliable and scalable fabrication.
Navrhovaný projekt se týká přípravy nového typu strukturovaných nosičů léčiv – tzv. multifunkčních nanoclusterů. Nanocluster sestává z primárních částic o velikosti v řádu jednotek až desítek nanometrů, samotný nanocluster pak bude dosahovat typických rozměrů v řádu stovek nanometrů. Díky svému modulárnímu složení budou nanoclustry sloužit nejen jako nosiče léčiv umožňující kombinaci několika účinných látek odlišného charakteru (např. hydrofilní, hydrofobní, peptidy, nukleové kyseliny), ale mohou též plnit funkci diagnostickou (např. jako kontrastní látka pro zobrazovací metody). Budou vyvinuty a ověřeny technologie přípravy nanoclusterů, založené na řízené agregaci nanočástic, dále bude provedena systematická studie vztahu mezi složením, podmínkami přípravy a výslednými vlastnostmi, které budou testovány jak na statických buněčných kulturách, tak za průtočných podmínek simulujících tok fyziologických tekutin. Projekt otevře nové možnosti pro zrychlení vývoje moderních nosičů léčiv a jejich spolehlivé a škálovatelné přípravy.
- MeSH
- antitumorózní látky MeSH
- cílená molekulární terapie metody MeSH
- léky s prodlouženým účinkem terapeutické užití MeSH
- nanočástice terapeutické užití MeSH
- vyvíjení léků MeSH
- Konspekt
- Farmacie. Farmakologie
- NLK Obory
- farmacie a farmakologie
- farmakoterapie
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
1 l. ; 27 cm
- MeSH
- cílená molekulární terapie metody MeSH
- hybridizace in situ fluorescenční MeSH
- inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování farmakokinetika škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- nádorové biomarkery analýza MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic diagnóza farmakoterapie MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- přednášky MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- pneumologie a ftizeologie
- onkologie
- farmacie a farmakologie
- farmakoterapie
- NLK Publikační typ
- studie
- referáty