Sborník prací a směrnic, které se zaměřují na CAR-T imunoterapii difuzního velkobuněčného B-fymfomu. Určeno odborné veřejnosti.

• MeSH
• chimerické antigenní receptory MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom terapie   MeSH
• hematologické nádory terapie   MeSH
• imunoterapie MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie

Sborník prací z kongresu, který se zaměřil na hematologická onemocnění, zejména na chronickou lymfocytární leukemii, akutní myeloidní leukemii a difuzní velkobuněčný B-lymfom. Určeno odborné veřejnosti.

• MeSH
• akutní myeloidní leukemie MeSH
• chronická lymfatická leukemie MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH
• sborníky MeSH
• zprávy MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• NLK Publikační typ
• brožury

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common form of high-grade non-Hodgkin lymphoma. While treatment with immunochemotherapy has generally shown good outcomes, specific subgroups of patients with high-risk disease have an unfavorable prognosis. Extensive efforts have been made to improve outcomes in these patients. As such, CD19-targeted chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy has become the new standard of care for patients with relapsed or refractory DLBCL after at least two prior lines of therapy. It is an exciting new therapeutic intervention that is integral to the concept of personalized medicine.Table of Contents:• DLBCL: an overview• CAR T cells• CAR T-cell products• Delivering CAR T-cell therapy and managing patient expectations• CAR T-cell therapy-related toxicities

• MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom terapie   MeSH
• imunoterapie adoptivní MeSH
• Publikační typ
• příručky MeSH

• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• ošetřovatelství

The B-cell receptor (BCR) signalling pathway is tightly connected with the function, proliferation and survival of B cells. Aberrant BCR signalling, typical for various B cell malignancies, has been successfully targeted by small molecules kinase inhibitors that have shown an encouraging effect in clinical settings. On the other hand, adverse effects limiting the clinical use of these agents stimulate further discovery and development of drug against the BCR signalosome. This project is focused on development of novel kinase inhibitors of the BCR signalosome members: BTK (Brutton tyrosine kinase), SYK (spleen tyrosine kinase) and PI3K (phosphatidylinositol 3-kinases). We have already designed and prepared several imidazo[4,5-b]pyridines and imidazo[4,5-c]pyridines, exploited only rarely as kinase inhibitors. Within this project, the compounds will be further optimized and studied to clarify their structure-activity relationships in biochemical and cellular assays. Therapeutic efficacy of selected lead will be determined in a suitable mouse model of B-cell lymphoma.

Signalizace B-buněčného receptoru (BCR) se podílí na funkci, proliferaci a přežívání B lymfocytů. Aberantní signalizace BCR, která je typická pro různé B-buněčné malignity, je považována za racionální a poměrně efektivní cíl nízkomolekulárních sloučenin, které již prokázaly svou terapeutickou účinnost v klinických experimentech. Na druhou stranu však jejich použití omezují některé nežádoucí účinky, což nadále stimuluje k vývoji dalších inhibitorů BCR signalosomu. Tento projekt je zaměřen na vývoj nových inhibitorů kinas právě v rámci BCR signalosomu, a to konkrétně na BTK (Bruttonova tyrosinová kinasa), SYK (slezinová tyrosinová kinasa) a PI3K (fosfatidylinositol 3-kinasy). Nedávno se nám podařilo navrhnout a připravit několik imidazo[4,5-b]pyridinů a imidazo[4,5-c]pyridinů, které jako inhibitory kinas nebyly dosud využívány. V rámci tohoto projektu hodláme optimalizovat tyto sloučeniny a objasňovat vztahy mezi strukturou a aktivitou v biochemických a buněčných experimentech.Terapeutická účinnost aktivních derivátů bude případně ověřena v myším modelu vhodného B lymfomu.

• MeSH
• B-buněčný lymfom farmakoterapie   MeSH
• inhibitory fosfoinositid-3-kinasy terapeutické užití   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• kinasa Syk antagonisté a inhibitory   MeSH
• lidé MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• signální transdukce MeSH
• vyvíjení léků MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) represents the most prevalent type of non-Hodgkin lymphomas (NHL) in the Western hemisphere. BCL2 and MCL1 belong to key regulators of intrinsic (mitochondrial) apoptosis. BCL2 was repeatedly associated with poor prognosis in DLBCL. MCL1 was recently reported overexpressed in part of DLBCL patients. ABT-199 is a new, highly specific inhibitor of BCL2 protein, currently tested clinically in diverse B-cell malignancies. Homoharringtonine (HHT), a MCL1-targeting agent, was approved for the treatment of adult patients with chronic myeloid leukemia. Goal of the current project is to examine therapeutic potential of BCL2- and MCL1-targeting agents ABT-199 and HHT, single-agent, or in combination with currently used anti-lymphoma agents, in experimental therapy of DLBCL. The results will clarify the roles of BCL2 family proteins in the biology of DLBCL, and provide preclinical rationale for the design of future phase 2 clinical trials of these agents in pts with relapsed / refractory DLBCL.

Difuzní velkobuněčný lymfom (DLBCL) představuje nejčastější typ nehodgkinského lymfomu na západní polokouli. BCL2 a MCL1 patří mezi klíčové inhibitory vnitřní (mitochondriální) apoptózy. Zvýšená exprese BCL2 byla opakovaně asociována se špatnou prognózou u pacientů s DLBCL. Zvýšená exprese MCL1 byla recentně zjištěna u části pacientů s DLBCL. ABT-199 je nový, vysoce specifický inhibitor BCL2 proteinu. ABT-199 je v současné době klinicky testován na širokém spektru B-lymfoproliferací. Homoharringtonin (HHT) je inhibitor MCL1, schválený k terapii pacientů s návratem chronické myeloidní leukémie. Cílem projektu je objasnit terapeutický potenciál ABT-199 a HHT (specifických inhibitorů BCL2 a MCL1), v monoterapii či v kombinaci s dalšími protilymfomovými léky, v experimentální terapii DLBCL. Výsledky studie objasní roli BCL2 proteinů v biologii DLBCL a poskytnou předklinická data pro design pozdějších klinických studií fáze 2 na pacientech s relabovaným / refrakterním DLBCL.

• Klíčová slova
• ABT-199,
• MeSH
• apoptóza MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom terapie   MeSH
• homoharringtonin terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinu aktivujícího 5-lipoxygenasu MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• protein MCL-1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• transplantace heterologní MeSH
• Check Tag
• myši MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• experimentální medicína
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is characterized by extraordinary heterogeneity concerning clinical presentation and molecular features. As the clonal disease of B lymphocytes, each case can be described by a specific immunoglobulin gene (IG) encoding for the B cell receptor. Extensive molecular evidence was provided on antigen stimulation operation in CLL, which is also supported by epidemiological studies. High-throughput sequence analysis has not been applied extensively in research focused on IG due to several limitations. The proposed project aims to expertly implement advanced methodology for the high-throughput IG sequence analysis to produce, manage and delve into extensive immunogenetic sequence datasets in CLL. Furthermore the obtained data will be associated with clinical, molecular and epidemiological features of CLL cases as these will be collected through the purpose-specific survey among Czech CLL patients. An extensive national-wide CLL database CLLEAR containing data on clinical course and molecular biomarkers will be used and extended during the project.

Chronická lymfocytární leukémie (CLL) se vyznačuje vysokou heterogenitou klinického průběhu a molekulárních vlastností maligních B lymfocytů. CLL má klonální charakter a díky tomu je možné popsat každý případ CLL jedinečnou přestavbou imunoglobulinových genů (IG), kódující B buněčný receptor. Publikované molekulárně-biologické analýzy dokládají význam antigenní stimulace u CLL, což je podpořeno také výsledky epidemiologických studií. Vysokokapacitní sekvenační technologie dosud nebyly široce využívány ve výzkumu IG kvůli řadě metodických nedostatků. Navrhovaný projekt si klade za cíl zavést moderní technologii vysokokapacitního sekvenování IG a provést národní screening nově diagnostikovaných CLL pacientů. Data generovaná pomocí sekvenování budou podrobně studována ve vztahu ke klinickému průběhu CLL, laboratorním parametrům a epidemiologickým nálezům. Abychom dosáhli vytyčených cílů, hodláme provést epidemiologickou studii nově diagnostikovaných CLL na národní úrovni. Jako prostředek plnění cílů také využijeme a dále rozšíříme národní databázi CLL pacientů CLLEAR.

• MeSH
• B-buněčný lymfom MeSH
• chronická lymfatická leukemie MeSH
• genetická heterogenita MeSH
• klonální evoluce MeSH
• plošný screening MeSH
• receptory antigenů B-buněk MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom MeSH
• literatura MeSH
• pacienti MeSH
• ženy MeSH
• Publikační typ
• blogy MeSH
• deníky MeSH
• osobní vyprávění MeSH

• Konspekt
• Česká próza
• NLK Obory
• humanitní vědy a umění
• onkologie

• O autorovi
• Schillerová, Tereza, 1980- Autorita

T cells will be obtained from the blood of patients with B-NHL and will be stimulated with anti-CD3/CD28 antibodies and transduced with CD20 CAR lentivirus. We will work out procedures for large-scale T cell cultivation under GMP quality settings and we will prepare Standard Operating Procedures for manipulation with genetically modified cells. After expansion in vitro we will test the T cells to eliminate autologous tumor cells in vitro and also in vivo using the immunodeficient mice transplanted with autologous patient-derived malignant B cells. We will characterize transduced T cells and we will carry out safety tests in vitro and in vivo according the requirements of SUKL. In the second part of the proposed project, we will perform detailed phenotypic analysis of B-NHL cells with a goal to select additional suitable surface antigens which could be targeted by CAR. We will prepare novel CAR's to these antigens and we will test them in vitro and in vivo using immunodeficient mice.

T lymfocyty budou získány od pacientů s diagnózou B-NHL odběrem krve, stimulovány in vitro pomocí anti-CD3 a anti-CD28 protilátek a transdukovány lentivirem exprimujícím CD20 CAR. Vypracujeme postupy pro velkoobjemovou kultivaci T lymfocytů za podmínek Správné výrobní praxe a vypracujeme Standartní operační postupy pro manipulaci s geneticky modifikovanými buňkymi. Po expanzi in vitro bude testována schopnost transdukovaných T lymfocytů zabít autologní nádorové buňky in vitro nebo in vivo v imunodeficitních myších, které přihojily autologní maligní buňky B-NHL získané od pacientů. Provedeme charakterizaci transdukovaných T lymfocytů a nezbytné testy bezpečnosti in vitro a in vivo dle požadavků SÚKL. Dále, provedeme analýzu buněk B-NHL s cílem vytipovat další vhodné povrchové antigeny, které by mohly být cíleny pomocí CAR. Proti těmto antigenům připravíme nové CAR a otestujeme je in vitro a in vivo v imunodeficitních myších.

• MeSH
• antigeny CD20 MeSH
• antigeny CD28 MeSH
• antigeny CD3 MeSH
• B-buněčný lymfom terapie   MeSH
• genetická terapie MeSH
• imunoterapie adoptivní MeSH
• kultivované buňky MeSH
• Lentivirus MeSH
• nehodgkinský lymfom terapie   MeSH
• T-lymfocyty MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

We propose to perform complex analysis of the p53 tumor suppressor in tumor tissues of MCL and DLBCL patients aiming to extend existing panels of patients (from 42 to 70 in MCL and from 75 to 140 in DLBCL) and to determine the prognostic value of p53 mutations in these diseases. For detection of p53 aberrations, we will employ functional analysis of separated alleles in yeast (FASAY) and immunoblotting; detection of the 17p13 locus will be performed by FISH. Newly identified p53 mutations as well as some earlier detected ones, especially those connected with nonsense-mediated mRNA decay will be analyzed in detail.

Navrhujeme komplexní analýzu nádorového supresoru p53 v nádorové tkáni pacientů s MCL a DLBCL s cílem rozšířit stávající soubory pacientů (ze 42 na 70 u MCL a ze 75 na 140 u DLBCL) a zjistit prognostickou hodnotu p53 u tohoto onemocnění. K detekci aberací použijeme funkční analýzu separovaných alel v kvasinkách, sekvenování DNA, imunohistochemickou analýzu hladiny proteinu p53 a imunobloting, k detekci delece lokusu 17p13 metodu FISH. Podrobně budeme analyzovat nově zachycené mutace p53 a také některé již dříve detekované mutace, především soubor mutací spojených s mechanismem nonsense-mediated mRNA decay.

• MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční MeSH
• imunohistochemie MeSH
• imunoproliferační poruchy MeSH
• lymfom z plášťových buněk MeSH
• nádorový supresorový protein p53 MeSH
• prognóza MeSH
• western blotting MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

The aim of the project is to characterize the outcome of patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and follicular lymphoma (FL) in the Czech Republic during the period 1999-2012 and to analyze factors influencing this outcome. Study will be performed on Czech Lymphoma Study Group registry cohort of approx. 4000 patients. The following factors will be analyzed – the access of older patients to targeted therapy and the outcome of these pts., the comparison younger and older patients, the impact of prognostic factors, clinical and biological on outcome of pts treated without and with targeted therapy. Discordant bone marrow involvement, GCB and nonGCB profile, will be studied. The relapses characteristic as well as the FL transformation will be analyzed. The ultimate goal of the project is to describe “real life” lymphoma management, to answer some conflicted questions regarding the prognostic factors and targeted therapy and finally to improve the quality of the care on lymphoma patients.

Na souboru více než 4000 nemocných s lymfomy bude v rámci Lymfomového projektu Kooperativní lymfomové skupiny provedena analýza klinických a biologických (na úrovni exprese genů a proteinů) prognostických faktorů, vývoje léčby, srovnání výsledků cílené a konvenční léčby i se zaměřením na vybrané skupiny (starší nemocní). Nemocní jsou zařazováni prospektivně, data budou doplněna a u vybraných podskupin budou provedeny i další biologické studie. Výsledkem bude popis vývoje léčby od roku 1999 do roku 2012, srovnání jednotlivých podskupin, které nejvíce profitují z cílené terapie. Projekt je zaměřen i na analýzu nemocných s relapsem, srovnání prognostických faktorů při diagnóze a v relapsu, způsoby léčby včetně cílené a osud nemocných i v závislosti na typu léčby použité v indukční fázi při diagnóze. Výsledky budou srovnány se zahraničními daty, publikovány v mezinárodních časopisech a budou vypracovány doporučené postupy jako základ standardů.

• MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom MeSH
• folikulární lymfom MeSH
• prognóza MeSH
• prospektivní studie MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• recidiva MeSH
• věkové faktory MeSH
• výzkumný projekt MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR