Heat shock proteins (Hsps) are a family of molecular chaperones inducible by high temperature and cellular stress that prevent irreversible aggregation of proteins and exert immunomodulatory functions. Our recent publication demonstrated pro-fibrotic properties of Hsp90 in systemic sclerosis (SSc) and an efficient prevention of experimental dermal fibrosis by Hsp90 inhibition. In idiopathic inflammatory myopathies (IIM), Hsp90 expression was shown to be increased in few muscle tissue specimens of IIM. Our preliminary data on 20 SSc and 36 IIM patients show increased Hsp90 plasma levels in IIM associated with muscle involvement, disease activity/damage, and positive correlation with skin/lung involvement and disease activity in SSc. This study aims to assess potential role of Hsp90 as a biomarker and predictor of treatment response in IIM and SSc in large cohorts of these rare rheumatic diseases (est. 250 IIM, 80 SSc, 100 healthy), to analyze the role of Hsp90 in pathogenesis of IIM and assess the efficacy of Hsp90 inhibition in treatment of established experimental dermal fibrosis.

Proteiny tepelného šoku (Hsps) jsou skupinou molekulárních chaperonů indukovaných zvýšenou teplotou a buněčným stresem, které brání nereverzibilní agregaci proteinů a mají imunomodulační funkci. V naší nedávné publikaci jsme demonstrovali profibrotické vlastnosti Hsp90 u systémové sklerodermie (SSc) a účinné zabránění rozvoje experimentální kožní fibrózy pomocí inhibice Hsp90. U idiopatických zánětlivých myopatií (IZM) byla popsána zvýšená exprese Hsp90 v malém počtu vzorků svalové tkáně od pacientů s IZM. Naše předběžné výsledky u 20 SSc a 36 IZM pacientů poukazují na zvýšenou plasmatickou hladinu Hsp90 u IZM asociovanou se svalovým postižením a aktivitou/závažností nemoci a dále na pozitivní korelaci s postižením kůže/plic a aktivitou nemoci u SSc. Cílem této studie je zhodnotit potenciální roli Hsp90 jako biomarkeru a prediktoru léčebné odpovědi u IZM a SSc ve velké kohortě těchto vzácných revmatických onemocnění (cca 250 IIM, 80 SSc, 100 zdravých), dále prozkoumat roli Hsp90 v patogenezi IZM a zhodnotit účinnost inhibice Hsp90 v léčbě etablované experimentální kožní fibrózy.

• MeSH
• biologické markery analýza   MeSH
• fibróza MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myozitida etiologie   metabolismus   MeSH
• myši MeSH
• proteiny tepelného šoku HSP90 analýza   metabolismus   škodlivé účinky   MeSH
• senzitivita a specificita MeSH
• systémová sklerodermie etiologie   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• revmatologie
• ortopedie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Diamond-Blackfan anemia (DBA) is a rare inherited erythroid aplasia diagnosed in early infancy in 90% of cases and the first human disease caused by mutations in ribosomal proteins (RP). Despite intensive research, there are still many unresolved issues concerning the pathophysiology of ribosomal dysfunction. We plan to evaluate 1) molecular pathogenesis, gene expression profiling and nucleolar disruption in DBA patients 2) eryptosis, ferroptosis, anti-oxidative defense, metabolism of red blood cells (RBC) and the effect of antioxidants on the erythroid differentiation program and mature RBC of DBA patients. In connection to patients' we will analyze 3) eryptosis, oxidative defense and iron metabolism in RPS19-deficient mice as well as the effect of erythropoiesis stimulating agents. We aim to find new diagnostic markers for more precise diagnosis of DBA and new effective treatment modalities as the current standard treatment approaches are limited and include only steroids, transfusions and bone marrow transplantation, all of which have serious side-effects including iron overload.

Diamondova-Blackfanova anémie (DBA) je vzácná vrozená aplázie erytropoézy manifestující se v 90% případů v prvním roce života. DBA je prvním onemocněním u člověka způsobeným mutacemi ribozomálních proteinů (RP). Přes intenzivní výzkum zůstává stále mnoho nevyřešených otázek týkajících se patofyziologie ribozomální dysfunkce. V rámci projektu je plánována analýza 1) molekulární patogeneze, genové exprese a abnormalit jadérek u DBA pacientů; 2) eryptózy, feroptózy, oxidačního stresu, metabolizmu erytrocytů a účinku antioxidantů na erytroidní diferenciaci a zralé erytrocyty. V souvislostech s nálezy u pacientů bude analyzována 3) eryptóza, oxidační stres a metabolizmus železa u DBA myšího modelu a současně efekt látek stimulujících erytropoézu. Cílem projektu je nalezení nových diagnostických markerů ke zpřesnění diagnostiky DBA a nových léčebných přístupů, protože současná standardní léčba zahrnující pouze steroidy, podávání transfuzí a transplantaci kostní dřeně je spojena s výraznými nežádoucími účinky včetně přetížení železem.

• MeSH
• biologické markery MeSH
• Diamondova-Blackfanova anemie genetika   MeSH
• erytrocyty metabolismus   MeSH
• exprese genu MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• oxidační stres MeSH
• ribozomy patologie   MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• železo MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The main goal of this project proposal is to solve selected questions related to the biology and therapy of mantle cell lymphoma (MCL), a prognostically adverse subtype of B-cell non-Hodgkin lymphoma. The project will contribute to elucidation of: 1. prognostic significance of somatic gene mutations recurrently detected in MCL using a homogenously-treated cohort of newly diagnosed patients, 2. clonal evolution of MCL associated with lymphoma progression or relapse, 3. prognostic significance of minimal residual disease (MRD) in the era of maintenance rituximab, 4. predictive markers of sensitivity of MCL cells to venetoclax and identification of optimal treatment combination between venetoclax and anticancer agents clinically or experimentally used for salvage therapy of relapsed MCL, and 5. characterization of new PDX (patient derived xenograft) models and MCL cell lines derived from MCL patients after failure of targeted therapies.

Navrhovaný projekt je zacílen na řešení vybraného okruhu otázek týkajících se biologie a léčby lymfomu z plášťových buněk (mantle cell lymfom, MCL), prognosticky nepříznivého podtypu nehodgkinského B-lymfomu. V rámci předkládaného projektu hodláme přispět k: 1. objasnění prognostického významu somatických mutací rekurentně nacházených u pacientů s nově dg. MCL léčených standardně užívanými imunochemoterapeutickými režimy, 2. odhalení molekulárně-cytogenetických změn provázejících návrat lymfomu či molekulárních aberací asociovaných s lékovou rezistencí, 3. objasnění významu stanovení a kvantifikace minimální reziduální choroby (MRD) v éře udržovací imunoterapie rituximabem, 4. identifikaci molekulárních mechanismů předvídajících citlivost / rezistenci lymfomových buněk na nově zaváděné léčivo venetoclax a odhalení optimální protinádorové kombinace venetoclaxu a dalších proti-lymfomových látek, a 5. provést robustní charakterizaci nově odvozených buněčných linií a myších PDX (patient-derived xenograft) modelů MCL.

• Klíčová slova
• venetoclax,
• MeSH
• chemorezistence MeSH
• heterografty MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• mutace MeSH
• myši MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• prognóza MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• recidiva MeSH
• reziduální nádor MeSH
• rituximab MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

In spite of concerted effort, a number of types of cancer are very hard to cure or are beyond any treatment with resection being the only option in a limited number of patients. Therefore, new and efficient therapeutic approach is needed. We have recently discovered that mitochondrial respiration is essential for cancer cells to form and progress tumours. In the context of tumour formation/progression, respiration is unrelated to ATP provision; rather, it is required for efficient pyrimidine synthesis due to the role of respiration in ubiquinone cycling, the coenzyme being essential for the rate-limiting step in pyrimidine de novo biosynthetic pathway. Therefore, we propose that targeting respiration is potentially a very efficient way to treat cancer, since cancer cells will not mutate their genes necessary to maintain respiration. Our hypothesis is that different types of cancer have different requirement for 'respiration threshold' needed for their proliferation. We refer to this phenomenon as 'OXPHOS Addiction' and propose it as a novel approach to efficient tumour therapy.

Navzdory velkému úsilí je řada typů nádorových onemocnění téměř či zcela neléčitelná s tím, že resekce je u určitého počtu pacientů jedinou možností. Proto je zapořebí nový, účinnější způsob léčby. Nedávno jsme zjistili, že mitochondriální respirace je zcela nutná pro proces tvorby a růstu nádoru rakovinnými buňkami. V kontextu tvorby a růstu nádorů nesouvisí respirace s tvorbou ATP, nýbrž je potřebná pro efektivní tvorbu pyrimidinů kvůli své roli v redoxním cyklování ubichinonu, přičemž tento koenzym je pořebný pro průběh důležitého kroku de novo biosyntézy pyrimidinů. Proto navrhujeme cílení na respiraci jako potenciálně velmi účinný způsob léčby nádorových onemocnění, neboť nádorové buňky nemohou mutovat svoje geny důležité pro udržení respirace. Naše nová hypotéza říká, že různé typy nádorů mají různou prahovou hladinu respirace, která je potřebná pro jejich proliferaci. Tomuto fenoménu říkáme OXPHOS adikce a navrhujeme ji jako nový, účinný přístup k léčbě nádorů.

• MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• dihydroorotátdehydrogenasa škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondriální DNA MeSH
• mitochondrie patologie   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• nádory etiologie   terapie   MeSH
• oncogene addiction MeSH
• oxidativní fosforylace MeSH
• pyrimidiny MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Significant effort has been made to understand mechanisms leading to the initiation of autoimmune diseases. One hypothesis determines infection as the triggering cause in genetically predisposed individuals. The main aim of this project is to gain new knowledge of the mechanisms and possibilities of regulation of sight-threatening autoimmune uveitis. Special emphasis will be put on clarifying the influence of microorganisms (including commensal bacteria) and participation of innate immunity in the process of uveitis, and their directed regulation. To achieve these goals, the analysis of intraocular fluids, serum and microbiome of patients with autoimmune uveitis, and model of the experimental autoimmune uveitis (EAU) in mice, including the unique gnotobiotic model, will be used. The experimental results will be compared to those from clinical research of patients with autoimmune uveitis. The acquired data will contribute to the definition of new therapeutic strategies in human uveitis and thus help to attain a higher quality of prevention of blindness in affected patients.

Mechanismus vzniku autoimunitního procesu je stále předmětem intenzívního výzkumu. Jedna z hypotéz určuje za spouštěcí prvek u geneticky predisponovaných jedinců infekční proces. Hlavním cílem navrhovaného projektu je získat nové poznatky o mechanismu vzniku a možnostech ovlivnění zrak-ohrožující autoimunitní uveitidy. Zvláštní důraz bude kladen na objasnění vlivu mikroorganismů (včetně komensálních) a podíl vrozené imunity v procesu uveitidy a na jejich cílenou regulaci. K dosažení těchto cílů bude využita analýza nitroočních tekutin, séra a mikrobiomu pacientů s autoimunitní uveitidou a model experimentální autoimunitní uveitidy (EAU) u myši, včetně unikátního modelu gnotobiotického. Výsledky získané z pokusů na experimentálním modelu budou porovnány s klinickým výzkumem u pacientů s autoimunitní uveitidou. Získané poznatky přispějí k navržení nového léčebného protokolu uveitid v humánní medicíně, a tím k dosažení vyšší kvality prevence slepoty následkem uveitidy.

• MeSH
• autoimunitní nemoci mikrobiologie   MeSH
• Escherichia coli MeSH
• gnotobiologické modely MeSH
• lidé MeSH
• mikrobiota MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• přirozená imunita MeSH
• probiotika terapeutické užití   MeSH
• uveitida mikrobiologie   MeSH
• zánět prevence a kontrola   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH

• Konspekt
• Ortopedie. Chirurgie. Oftalmologie
• NLK Obory
• oftalmologie
• alergologie a imunologie
• mikrobiologie, lékařská mikrobiologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Primary sclerosing cholangitis (PSC) frequently associates with inflammatory bowel diseases (IBD), in particular ulcerative colitis (UC) and colorectal cancer. Although different clinical course and features (higher carcinogenic potential) suggest that IBD in PSC represents disease entity distinct to IBD without hepatobiliary component underlying molecular mechanisms remain unknown. In this project we will analyze transcriptome of colon biopsy samples collected in a prospective study of patients diagnosed with PSC without UC, UC without PSC, PSC with concurrent UC, and control group. Using whole-genome transcriptome profiling, we will identify expression signatures of the different diagnoses and corroborate these further in expanded patient cohorts. In parallel we will characterize available experimental PSC mouse models with respect to alterations in colonic tissues and genes identified in the transcriptome analysis. Understanding the mechanism involved in pathogenesis of UC in PSC will help to define new targets for disease screening and strategies for its prevention and treatme...

Primární sklerózující cholangitida (PSC) je často asociována s idiopatickými střevními záněty (IBD) a to zejména ulcerózní kolitidou (UC) a kolorektálním karcinomem. Odlišný klinický průběh a další charakteristiky, jako zvýšený karcinogenní potenciál, naznačují, že PSC-UC představuje specifický podtyp IBD, který se liší od IBD bez hepatobiliární komponenty. Molekulární mechanismy vedoucí k tomuto rozdílnému klinickému obrazu nejsou v současnosti známy. V tomto projektu se v prospektivní studii zaměříme na zjištění změn v transkriptomu bioptických vzorků tlustého střeva, odebraných pacientům s PSC bez UC, UC bez PSC a PSC-UC a kontrolního souboru. Pomocí celogenomové analýzy transkriptomu určíme unikátní expresní signatury, které budou dále potvrzeny na rozšířených kohortách pacientů. Souběžně budeme charakterizovat dostupné myší modely PSC s ohledem na změny střevní sliznice a geny identifikované v transkriptomové analýze. Pochopení mechanismu patogeneze PSC-UC je významné pro definování nových cílů v diagnostice, prevenci a léčbě tohoto závažného onemocnění.

• MeSH
• biologické markery MeSH
• idiopatické střevní záněty genetika   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• prognóza MeSH
• sklerozující cholangitida genetika   komplikace   MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• gastroenterologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Fibroblast activation protein (FAP) is a protease selectively expressed in the microenvironment of several tumors including high grade gliomas (HGG). Due to its minimal expression in healthy tissues, the protease is a proposed therapeutic target in extracranial malignancies. Our previous work demonstrated increased expression of FAP in transformed glial cells and in host perivascularly localized stromal cells with mesenchymal features in newly diagnosed glioblastomas. In this project, paired bioptic material from primary and recurrent HGG from the same patient, in vitro studies and mouse models including FAP knockout animals will be utilized to validate FAP itself and FAP+ mesenchymal cells as potential therapeutic targets in HGG. In parallel, the putative tumor promoting effect of FAP induced by radiotherapy will be examined. Based on the molecular mechanisms of the role of FAP and FAP+ mesenchymal cells in gliomagenesis, novel proprietary compounds utilizing FAP inhibitors as a targeting moiety will be synthesized and tested using glioma models in vitro and in vivo.

Fibroblastový aktivační protein (FAP) je proteasa selektivně exprimovaná v mikroprostředí řady nádorů, včetně gliomů vysokého stupně malignity (HGG). FAP je minimálně exprimován ve zdravých tkáních a představuje proto potenciální cíl protinádorové léčby. Naše předchozí práce prokázala zvýšenou expresi FAP v transformovaných gliálních buňkách a v perivaskulárně lokalizovaných stromálních buňkách s mezenchymálními charakteristikami u nově diagnostikovaných gliomů. V rámci projektu budou FAP a FAP+ mezenchymální buňky zkoumány jako potenciální terapeutické cíle v HGG a to za využití párových vzorků tkání od pacientů operovaných pro nově diagnostikovaný a následně recidivující HGG, in vitro studií a myších modelů včetně zvířat s vyřazenou expresí FAP. Současně bude studována možná tumorigenní role FAP indukovaného radioterapií. Na základě molekulárních mechanizmů role FAP a FAP+ mezenchymálních buněk v gliomagenezi budou připraveny a v in vitro a in vivo modelech otestovány nové proprietární látky využívající specifické inhibitory FAP ke specifickému cílení nádorového mikroprostředí.

• MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• glioblastom farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• nádorové mikroprostředí MeSH
• proteasy škodlivé účinky   účinky léků   MeSH
• transformující růstový faktor beta1 MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• farmakoterapie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Alzheimer disease (AD) is a progressive brain disorder that damages and eventually destroys brain cells, leading to a loss of memory, thinking and other brain functions. Currently, AD is one of the major cause of death in developed countries and the only one of the top ten without a means to prevent, cure or significantly slow its progression. Therefore, the new therapeutic concepts are urgently needed to improve survival and quality of life for AD patients and families. Our previous work resulted in identification of novel selective nucleoside based inhibitors of MARK4 kinase, which has been implicated in development of AD pathology. Here we propose complex translational research leading to synthesis and validation of biological activities of MARK4 inhibitors under both in vitro and in vivo conditions using animal and human models of AD and identification of preclinical candidates for anti-Alzheimer drugs.

Alzheimerova choroba (AD) je progresivní mozkové onemocnění, které poškozuje a nakonec ničí mozkové buňky, což vede ke ztrátě paměti, myšlení a poškození dalších mozkových funkcí. V současné době je AD jednou z hlavních příčin úmrtí ve vyspělých zemích a jediná z první desítky nemocí, u které nemáme k dispozici prostředky na léčbu, prevenci nebo alespoň k významnému zpomalení progrese. Z těchto důvodů se intenzivně hledají nové terapeutické postupy pro zlepšení přežití a kvality života pacientů s AD a jejich rodin. Náš předchozí výzkum vedl k identifikaci nových selektivních nukleosidových inhibitorů MARK4 kinázy, která je zapojená v rozvoji patologie u AD. V předkládaném projektu navrhujeme komplexní translační výzkum vedoucí k syntéze a ověřování biologické aktivity syntetických inhibitorů MARK4 kinázy v in vitro anebo in vivo podmínkách s využitím zvířecích i lidských modelů AD a identifikaci preklinických kandidátů léčiv proti Alzheimerově chorobě.

• MeSH
• Alzheimerova nemoc farmakoterapie   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• nukleosidy terapeutické užití   MeSH
• nukleotidy terapeutické užití   MeSH
• translační biomedicínský výzkum MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• neurologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Psoriasis, an incurable chronic autoimmune skin disease affecting more than 100 milion population worldwide, has recently been closely associated with the role of Th17 cells. Differentiation of Th0 naive cells into the mature Th17 population is regulated by secretion of interleukin-23 cytokine (IL-23) by activated dendritic cells, and mediated by the cognate IL-23 receptor (IL-23R), promoting intracellular signalization and secretion of IL-17A/F, IL-22 and inflammatory chemokines. Recently we have developed and patented a novel class of protein binders functioning as unique high-affinity antibody mimetics and IL-23R antagonists on primary human T-cells. In the applied research project proposed here we intend to investigate pharmacological parameters of particular REX binders, test in vivo function in mouse model of psoriasis and construct REX-containing nanotextiles for topical treatment and modified bi-valent/bi-specific REX variants.

Lupénka, nevyléčitelné chronické autoimunitní onemocnění kůže s výskytem kolem 100 milionů případů světové populace, je úzce spojena s úlohou Th17 buněk. Přeměna nezralých Th0 buněk do vyzrálé populace Th17 je řízena interleukinem 23 (IL-23) sekretovaným aktivovanými dendritickými buňkami ve spolupráci s IL-23 receptorem (IL-23R) zajišťujícím přenos signálu do jádra buňky a následnou produkci a sekreci IL-17A/F, IL-22 a prozánětlivých chemokinů. Nedávno jsme vyvinuli a patentem ochránili novou třídu unikátních vysoce afinních vazebných proteinů, které fungují jako mimetika protilátek a antagonisté IL-23R na primárních lidských T-buňkách. V předkládaném projektu aplikovaného výzkumu chceme prověřit farmakologické parametry jednotlivých forem REX ligandů, otestovat jejich imunosupresivní funkci in vivo na myším modelu indukované lupénky, fúzovat REX varianty s nanovlákny k zevní léčbě a vytvořit bivalentní-bispecifické formy REX ligandů.

• MeSH
• albuminy MeSH
• antiflogistika terapeutické užití   MeSH
• buňky Th17 MeSH
• imunomodulační látky terapeutické užití   MeSH
• interleukin-23 MeSH
• lidé MeSH
• ligandy MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• psoriáza farmakoterapie   MeSH
• vyvíjení léků MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• dermatovenerologie
• alergologie a imunologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Ovarian tumors represent about 16 % of all malignancies found in females in the Czech Republic. Despite tremendous advances in therapy, tumor recurrences still occur in the majority of ovarian cancer patients converging to chemoresistant disease. The recent data suggest that one of the crucial molecular components associated with pathogenesis of ovarian tumor is the cyclin-dependent kinase 12 (CDK12). Our results showed that CDK12 is dramatically upregulated in breast tumors and can distinguish highly proliferative tumors. These results suggest that CDK12 have the potential (i) to become novel predictive marker, (ii) to predict a response to the current or experimental therapies in ovarian tumors as well. The project focuses on the study of CDK12 in the tumor progression with intention to test if the inhibition of CDK12 kinase activity will sensitize ovarian tumor cell lines to cytostatic drugs and synthetic lethality exhibiting compounds.

Nádory vaječníků zaujímají celkově 16 % všech malignit vyskytujících se u žen v České republice. Na vzdory významnému pokroku v současné léčebné terapii, u velké většiny nádorů dojde ke vzniku chemorezistence k dané terapii. Současná pozorování dokumentují, že cycklin-dependentní kináza 12 (CDK12) je jedním z klíčových faktorů podílejících se v patologickém rozvoji nádoru vaječníků. Naše recentní pozorování jasně ukazují, že exprese CDK12 je významně zvýšená v nádorech prsu a označuje vysoce proliferativní nádory. Tato pozorování implikují, že CDK12 má potenciál se stát novým prediktivním markerem schopným předpovědět odpověď k současné terapii v různých subtypech nádoru vaječníku. Vlastní projekt se v první řadě zaměřuje na podrobné studium funkce CDK12 v rozvoji nádoru vaječníku a současně si klade za cíl ověřit, zda inhibice kinázové aktivity CDK12 povede k senzitizaci buněčných linií odvozených z nádorů vaječníku k běžným cytostatikům a látkám účinkujícím na principu syntetické letality.

• MeSH
• checkpoint kinasa 1 terapeutické užití   MeSH
• cisplatina MeSH
• cyklin-dependentní kinasy antagonisté a inhibitory   škodlivé účinky   MeSH
• léky zkušební terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory vaječníků etiologie   farmakoterapie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• farmakoterapie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR