Vysoká prevalencia rôznych foriem rezistentnej tuberkulózy (drug-resistant tuberculosis – DR-TB), vrátane multirezistentnej tuberkulózy (multidrug-resistant tuberculosis – MDR-TB) a extenzívne rezistentnej tuberkulózy (extensively drug-resistant tuberculosis – XDR-TB), ktoré sú zapríčinené rezistentnými patogénmi Mycobacterium tuberculosis, rezultuje do silnejúcej hrozby terapeutickej neefektívnosti antituberkulotík (anti-TB) prvej línie. Imperatívom je preto projekcia nových vysokoúčinných (syntetických) liečiv proti senzitívnym a aj rezistentným kmeňom mykobaktérií spôsobujúcim TB. V tomto kontexte je mimoriadne zaujímavé vedecky skúmať rôzne heterocykly ako perspektívne kľúčové štruktúry pre projekciu, vývoj a optimalizovanie takýchto anti-TB-liečiv. Telacebek (Q203; TCB), molekula obsahujúca imidazo[1,2-a]- pyridín-3-karboxamidový (IPA) štruktúrny motív, je považovaný za veľmi sľubnú anti-TB-substanciu, ktorá sa vyznačuje unikátnym mechanizmom pôsobenia. Táto zlúčenina blokuje oxidatívnu fosforyláciu mykobaktérií inhibíciou ich dýchacieho reťazca tak, že interferuje so špecifickou podjednotkou, cytochrómom b (QcrB), ktorý je súčasťou transmembránovej bc1 menachinol- cytochróm c oxidoreduktázy. Tento komplex je kľúčovým komponentom podieľajúcim sa na transmembránovom transporte elektrónov z menachinolu na ďalšiu špecifickú podjednotku, cytochróm c (QcrC). Schopnosť mykobaktérií syntetizovať adenozín-5´-trifosfát je potom limitovaná a súčasne sú významne obmedzené ich možnosti generovať energiu. TCB efektívne pôsobí proti susceptibilným, MDR- a aj XDR-kmeňom M. tuberculosis. V publikácii možno nájsť stručné vysvetlenie mechanizmu účinku zlúčenín obsahujúcich IPA-fragment a aj hodnotenie vzťahov medzi ich štruktúrou a anti-TB-aktivitou. Mimoriadna pozornosť je venovaná významu jednotlivých štruktúrnych častí TCB z pohľadu zachovania (alebo dokonca ďalšieho zlepšenia) výhodných farmakodynamických, farmakokinetických a/alebo toxikologických vlastností. Vysoká lipofilita TCB by mohla byť považovaná za jednu z kľúčových fyzikálno-chemických charakteristík, ktoré pozitívne ovplyvňujú anti-TB-pôsobenie tohto liečiva. V januári 2021 vstúpil TCB aj do fázy II klinického skúšania orientovaného na liečbu ochorenia COVID-19 (Coronavirus Disease-19), ktorého pôvodcom je koronavírus 2 vyvolávajúci ťažký akútny respiračný syndróm (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2).
High prevalence and stronger emergency of various forms of drug-resistant tuberculosis (DR-TB), including the multidrug-resistant (MDR-TB) as well as extensively drug-resistant (XDR-TB) ones, caused by variously resistant Mycobacterium tuberculosis pathogens, make first-line anti-tuberculosis (anti-TB) agents therapeutically more and more ineffective. Therefore, there is an imperative to develop novel highly efficient (synthetic) agents against both drug-sensitive-TB and DR-TB. The exploration of various heterocycles as prospective core scaffolds for the discovery, development and optimization of anti-TB drugs remains an intriguing scientific endeavour. Telacebec (Q203; TCB), a molecule containing an imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide (IPA) structural motif, is considered a novel very promising anti-TB agent showing a unique mechanism of action. The compound blocks oxidative phosphorylation by inhibiting a mycobacterial respiratory chain due to interference with a specific cytochrome b subunit (QcrB) of transmembrane bc1 menaquinol-cytochrome c oxidoreductase as an essential component for transporting electrons across the membrane from menaquinol to other specific subunit, cytochrome c (QcrC). Thus, the ability of mycobacteria to synthesize adenosine-5´-triphosphate is limited and energy generating machinery is disabled. The TCB molecule effectively fights drug-susceptible, MDR as well as XDR M. tuberculosis strains. The article briefly explains a mechanism of an anti-TB action related to the compounds containing a variously substituted IPA scaffold and is focused on their fundamental structure-anti-TB activity relationships as well. Special consideration is paid to TCB indicating the importance of particular structural fragments for maintaining (or even improving) favourable pharmacodynamic, pharmacokinetic and/or toxicological properties. High lipophilicity of TCB might be regarded as one of the key physicochemical properties with positive impact on anti-TB effect of the drug. In January 2021, the TCB molecule was also involved in phase-II clinical trials focused on the treatment of Coronavirus Disease-19 caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2.
- Klíčová slova
- telacebec,
- MeSH
- antituberkulotika farmakologie terapeutické užití MeSH
- imidazoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- multirezistentní tuberkulóza * farmakoterapie MeSH
- Mycobacterium tuberculosis účinky léků MeSH
- piperidiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- pyridiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Od začiatku pandémie vysokoinfekčného ochorenia COVID-19 (Coronavirus Disease-19), ktoré je spôsobené koronavírusom 2 vyvolávajúcim ťažký akútny respiračný syndróm (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2; SARS-CoV-2), bol celosvetovo registrovaný veľký počet klinických štúdií, v ktorých sú hodnotené tisícky liečiv. Stratégia reprofilizácie liečiv, t.j. utilizácia liečiv, ktorých terapeutické použitie už bolo schválené v inej indikácii, získa čas a zníži náklady na liečbu dovtedy, kým budú lekárom a pacientom k dispozícii nové (relevantné) terapeutické alternatívy. Z tohto dôvodu je proti SARS-CoV-2 hodnotených aj mnoho zlúčenín, ktoré sú schválené alebo experimentálne používané v liečbe infekcií zapríčinených koronavírusom 1 vyvolávajúcim ťažký akútny respiračný syndróm (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 1), koronavírusom vyvolávajúcim stredovýchodný respiračný syndróm (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus), vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (Human Immunodeficiency Virus type 1) alebo vírusmi chrípky (Influenza viruses). Triazavirín (TZV) je netoxickým širokospektrálnym antivirotikom, ktoré efektívne pôsobí proti rôznym kmeňom chrípky antigénneho typu A (Influenza Virus A, Orthomyxoviridae), t.j. prasacej chrípke (H1N1 alebo H3N2), vtáčej chrípke (H5N1, H5N2, H9N2 alebo proti vysokopatogénnemu kmeňu H7N3), kmeňom chrípky antigénneho typu B (Influenza Virus B, Orthomyxoviridae), respiračnému syncyciálnemu vírusu (Orthopneumovirus, Pneumoviridae), vírusu kliešťovej encefalitídy (Flavivirus, Flaviviridae), vírusu západonílskej horúčky (Flavivirus, Flavaviridae), vírusu horúčky Rift Valley (Phlebovirus, Buny-aviridae) a aj herpesvírusom (Simplexviruses, Herpesviridae). V kontexte terapie ochorenia COVID-19 táto zlúčenina pravdepodobne redukovala zápalové reakcie, a takto limitovala poškodenie vitálnych orgánov a oddialila eventualitu terapeutickej podpory. Výpočtové metódy in silico tiež indikovali relatívne uspokojivé väzbové afinity tohto ligandu k štruktúrnym (E)- a (S)-proteínom, neštruktúrnej proteáze podobnej 3-chymotrypsínu (3-CLpro) SARS-CoV-2 a aj receptoru ľudí, enzýmu-2 konvertujúcemu angiotenzín-I (ACE-2). Interakcie medzi TZV a vírusovými štruktúrami alebo ACE-2-receptorom pre SARS-CoV-2 by mohli efektívne blokovať vstup patogéna do hostiteľskej bunky a tiež jeho intracelulárnu replikáciu. Sľubné terapeutické schémy pre liečbu COVID-19-pozitívnych pacientov by mohli spočívať vo vhodnej kombinácii inhibítora fúzie membrán (napr. umifenoviru) s inhibítorom syntézy a replikácie vírusovej RNA (TZV).
Since the beginning of the outbreak, a large number of clinical trials have been registered worldwide, and thousands of drugs have been investigated to face new health emergency of highly contagious COVID-19 caused by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Drug repurposing, i.e., utilizing an approved drug for a different indication, offers a time- and cost-efficient alternative for making new (relevant) therapies available to physicians and patients. Considering given strategy, many approved and investigational antiviral compounds, alone or in various relevant combinations, used in the past to fight Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-1, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, Human Immunodeficiency Virus type 1, or Influenza viruses are being evaluated against the SARS-CoV-2. Triazavirin (TZV), a non-toxic broad--spectrum antiviral compound, is efficient against various strains of the Influenza A virus (Influenza Virus A, Orthomyxoviridae), i.e., swine flu (H1N1, or H3N2), avian influenza (H5N1, H5N2, H9N2, or highly pathogenic H7N3 strain), Influenza B virus (Influenza Virus B, Orthomyxoviridae), Respiratory Syncytial Virus (Orthopneumovirus, Pneumoviridae), Tick-Borne Encephalitis Virus (known as Forest-Spring Encephalitis Virus; Flavivirus, Flaviviridae), West Nile Virus (Flavivirus, Flavaviridae), Rift Valley Fever Virus (Phlebovirus, Bunyaviridae), and Herpes viruses (Simplexviruses, Herpesviridae) as well. In regard to COVID-19, the molecule probably reduced inflammatory reactions, thus limiting the damage to vital organs and reducing the need for therapeutic support, respectively. In addition, in silico computational methods indicated relatively satisfactory binding affinities of the TZV ligand to both structural (E)- and (S)-proteins, non-structural 3-chymotrypsin-like protease (3-CLpro) of SARS-CoV-2 as well as human angiotensin-I converting enzyme-2 (ACE-2). The interactions between TZV and given viral structures or the ACE-2 receptor for SARS-CoV-2 might effectively block both the entry of the pathogen into a host cell and its replication. Promising treatment patterns of COVID-19 positive patients might be also based on a suitable combination of a membrane fusion inhibitor (umifenovir, for example) with viral RNA synthesis and replication inhibitor (TZV).
- Klíčová slova
- triazavirin,
- MeSH
- antivirové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- azoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- COVID-19 * MeSH
- farmakoterapie COVID-19 MeSH
- lidé MeSH
- triaziny farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Prevalencia multirezistentnej tuberkulózy (multidrug-resistant tuberculosis – MDR-TB) a extenzívne rezistentnej tuberkulózy (extensively drug-resistant tuberculosis – XDR-TB) sa vo svete alarmujúcim tempom zvyšuje. Aktuálne programy "Boja proti tuberkulóze" sú v Ruskej federácii podporované štátnou vládou, regionálnymi vládami a tiež zdravotníckymi inštitúciami. Každý región tento krajiny má však vlastné špecifiká a vyžaduje si špecifické intervencie. Napriek tomu, že niektoré nové antituberkuloticky (anti-TB) pôsobiace liečivá (bedachilín, delamanid) boli už relevantnými inštitúciami schválené a iné sľubné zlúčeniny, najmä zo skupiny oxazolidinónov, sú v rôznych fázach klinických hodnotení prebiehajúcich vo svete, nájdenie efektívnych, bezpečných, farmakokineticky výhodných, ekonomicky a logisticky dostupných anti-TB-liečiv stále zostáva pre medicínske a farmaceutické vedy veľkou výzvou. Tiosemikarbazónové liečivo perchlozón bolo v Ruskej federácii schválené v roku 2012 pre liečbu (samostatne, alebo ako aktívna zložka komplexných liečebných režimov) HIV-1-negatívnych a tiež HIV -1-pozitívnych pacientov, ktorí sú postihnutí MDR-TB alebo XDR-TB. Mechanizmus anti-TB-účinku perchlozónu by mohol byť podobný tomu, akým pôsobí tiacetazón, ktorý patrí do identickej chemickej skupiny. Perchlozóm musí byť pravdepodobne aktivovaný mykobakteriálne kódovanou oxygenázou (EthA) na reaktívne entity. Tieto aktívne formy by mohli pôsobiť viacerými mechanizmami, vrátane inhibície syntézy bunkovej steny mykobaktérií (kvôli interferencii s procesom dehydratácie syntázy mastných kyselín typu II) alebo senzitizácie bunky Mycobacterium tuberculosis voči oxidačnému stresu. V rámci relevantných predklinických a klinických štúdií perchlozónu boli potvrdené jeho výhodné farmakokinetické vlastnosti a tiež tolerovateľnosť ľudským organizmom. Aktuálne predbežné zistenia in vivo (animálne modely) by však mohli indikovať genotoxicitu po subakútnej inhalácii tohto liečiva. Z uvedeného dôvodu je veľmi žiaduce uvažovať o ďalšom vývoji výhodnejších spôsobov podania perchlozónu, ktoré sú založené na nano- a mikročasticových systémoch. Tieto inovatívne alternatívy by potenciálne zlepšili cielené dodanie liečiva, jeho účinnosť a znížili (eliminovali) by aj eventuálnu toxicitu.
The prevalence of multidrug-resistant tuberculosis (MDR- -TB) and extensively drug-resistant tuberculosis (XDR- -TB) has been increasing at an alarming rate worldwide. Today's “Fight against Tuberculosis“ programmes in the Russian Federation are subsidized by state and regional governments as well as health authorities. Each region has its own specific characteristics and needs specific interventions. Although some novel anti-tuberculosis (anti-TB) drugs (bedaquiline, delamanid) were approved by relevant authorities, and some promising compounds, especially those of oxazolidinones, are in various phases of clinical trials worldwide, the finding of effective, safe, pharmacokinetically favorable, economically and logistically accessible anti-TB agents still remains a serious challenge for medical and pharmaceutical sciences. Perchlozone, a compound containing a thiosemicarbazone scaffold, was approved in the Russian Federation in 2012 for the treatment (alone or as the active component of complex treatment regimens) of HIV-1 negative as well as HIV-1 positive patients suffering from MDR-TB or XDR-TB. Mechanism of anti-TB action of perchlozone might be similar to that of thiacetazone, which belongs into the same chemical class. Perchlozone has to be probably activated into reactive species by a mycobacterially encoded monoxygenase (EthA). The activated forms might act in multiple ways, including inhibition of mycobacterial cell wall synthesis due to interfence with a dehydration step of the type II fatty acid synthase pathway or sensitization of the Mycobacterium tuberculosis cell to oxidative stress. Favorable toxicological properties of perchlozone and its tolerability by the human organism were confirmed within revevant preclinical and clinical studies. However, recent preliminary investigations in vivo (animal models) could indicate genotoxicity after subacute inhalation of the drug. Regarding this issue, further development of more convenient nano- or microparticle-based formulations of perchlozone potentially improving targeted delivering and efficiency as well as decreasing (eliminating) its eventual toxicity might be taken into strong consideration.
In order to provide a more detailed view on the structure⁻antimycobacterial activity relationship (SAR) of phenylcarbamic acid derivatives containing two centers of protonation, 1-[2-[({[2-/3-(alkoxy)phenyl]amino}carbonyl)oxy]-3-(dipropylammonio)propyl]pyrrolidinium oxalates (1a⁻d)/dichlorides (1e⁻h) as well as 1-[2-[({[2-/3-(alkoxy)phenyl]amino}carbonyl)oxy]-3-(di-propylammonio)propyl]azepanium oxalates (1i⁻l)/dichlorides (1m⁻p; alkoxy = butoxy to heptyloxy) were physicochemically characterized by estimation of their surface tension (γ; Traube's stalagmometric method), electronic features (log ε; UV/Vis spectrophotometry) and lipophilic properties (log kw; isocratic RP-HPLC) as well. The experimental log kw dataset was studied together with computational logarithms of partition coefficients (log P) generated by various methods based mainly on atomic or combined atomic and fragmental principles. Similarities and differences between the experimental and in silico lipophilicity descriptors were analyzed by unscaled principal component analysis (PCA). The in vitro activity of compounds 1a⁻p was inspected against Mycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88 (identical with H37Rv and ATCC 2794, respectively), M.tuberculosis H37Ra ATCC 25177, M.kansasii CNCTC My 235/80 (identical with ATCC 12478), the M.kansasii 6509/96 clinical isolate, M.kansasii DSM 44162, M. avium CNCTC My 330/80 (identical with ATCC 25291), M.smegmatis ATCC 700084 and M. marinum CAMP 5644, respectively. In vitro susceptibility of the mycobacteria to reference drugs isoniazid, ethambutol, ofloxacin or ciprofloxacin was tested as well. A very unique aspect of the research was that many compounds from the set 1a⁻p were highly efficient almost against all tested mycobacteria. The most promising derivatives showed MIC values varied from 1.9 μM to 8 μM, which were lower compared to those of used standards, especially if concerning ability to fight M.tuberculosis H37Ra ATCC 25177, M.kansasii DSM 44162 or M. avium CNCTC My 330/80. Current in vitro biological assays and systematic SAR studies based on PCA approach as well as fitting procedures, which were supported by relevant statistical descriptors, proved that the compounds 1a⁻p represented a very promising molecular framework for development of 'non-traditional' but effective antimycobacterial agents.
- MeSH
- antituberkulotika chemická syntéza farmakologie MeSH
- azepiny chemická syntéza farmakologie MeSH
- ciprofloxacin chemie terapeutické užití MeSH
- ethambutol chemie terapeutické užití MeSH
- fenylkarbamáty chemická syntéza farmakologie MeSH
- isoniazid chemie terapeutické užití MeSH
- mikrobiální testy citlivosti MeSH
- Mycobacterium avium účinky léků MeSH
- Mycobacterium kansasii účinky léků MeSH
- Mycobacterium smegmatis účinky léků MeSH
- Mycobacterium tuberculosis účinky léků MeSH
- Mycobacterium účinky léků MeSH
- ofloxacin chemie terapeutické užití MeSH
- oxaláty chemie farmakologie MeSH
- počítačová simulace MeSH
- pyrrolidiny chemická syntéza farmakologie MeSH
- racionální návrh léčiv MeSH
- rozpustnost MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
