As compounds of natural origin enter human body, it is necessary to investigate their possible interactions with the metabolism of drugs and xenobiotics in general, namely with the cytochrome P450 (CYP) system. Phytic acid (myo-inositol hexaphosphoric acid, IP6) is mainly present in plants but is also an endogenous compound present in mammalian cells and tissues. It has been shown to exhibit protective effect in many pathological conditions. For this paper, its interaction with CYPs was studied using human liver microsomes, primary human hepatocytes, the HepG2 cell line, and molecular docking. Docking experiments and absorption spectra demonstrated the weak ability of IP6 to interact in the heme active site of CYP1A. Molecular docking suggested that IP6 preferentially binds to the protein surface, whereas binding to the active site of CYP1A2 was found to be less probable. Subsequently, we investigated the ability of IP6 to modulate the metabolism of xenobiotics for both the mRNA expression and enzymatic activity of CYP1A enzymes. Our findings revealed that IP6 can slightly modulate the mRNA levels and enzyme activity of CYP1A. However, thanks to the relatively weak interactions of IP6 with CYPs, the chances of the mechanisms of clinically important drug-drug interactions involving IP6 are low.
- MeSH
- kyselina fytová * MeSH
- lidé MeSH
- messenger RNA MeSH
- savci MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 MeSH
- xenobiotika * MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Background and aims: Low-grade chronic inflammation plays an important role in the pathogenesis of metabolic syndrome, type 2 diabetes and their complications. In this study, we investigated the effects of salsalate, a non-steroidal anti-inflammatory drug, on metabolic disturbances in an animal model of prediabetes-a strain of non-obese hereditary hypertriglyceridemic (HHTg) rats. Materials and Methods: Adult male HHTg and Wistar control rats were fed a standard diet without or with salsalate delivering a daily dose of 200 mg/kg of body weight for 6 weeks. Tissue sensitivity to insulin action was measured ex vivo according to basal and insulin-stimulated 14C-U-glucose incorporation into muscle glycogen or adipose tissue lipids. The concentration of methylglyoxal and glutathione was determined using the HPLC-method. Gene expression was measured by quantitative RT-PCR. Results: Salsalate treatment of HHTg rats when compared to their untreated controls was associated with significant amelioration of inflammation, dyslipidemia and insulin resistance. Specificaly, salsalate treatment was associated with reduced inflammation, oxidative and dicarbonyl stress when inflammatory markers, lipoperoxidation products and methylglyoxal levels were significantly decreased in serum and tissues. In addition, salsalate ameliorated glycaemia and reduced serum lipid concentrations. Insulin sensitivity in visceral adipose tissue and skeletal muscle was significantly increased after salsalate administration. Further, salsalate markedly reduced hepatic lipid accumulation (triglycerides -29% and cholesterol -14%). Hypolipidemic effects of salsalate were associated with differential expression of genes coding for enzymes and transcription factors involved in lipid synthesis (Fas, Hmgcr), oxidation (Pparα) and transport (Ldlr, Abc transporters), as well as changes in gene expression of cytochrome P450 proteins, in particular decreased Cyp7a and increased Cyp4a isoforms. Conclusion: These results demonstrate important anti-inflammatory and anti-oxidative effects of salsalate that were associated with reduced dyslipidemia and insulin resistance in HHTg rats. Hypolipidemic effects of salsalate were associated with differential expression of genes regulating lipid metabolism in the liver. These results suggest potential beneficial use of salsalate in prediabetic patients with NAFLD symptoms.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Several studies have indicated the beneficial anti-inflammatory effect of butyrate in inflammatory bowel disease (IBD) therapy implying attempts to increase butyrate production in the gut through orally administered dietary supplementation. Through the gut-liver axis, however, butyrate may reach directly the liver and influence the drug-metabolizing ability of hepatic enzymes, and, indirectly, also the outcome of applied pharmacotherapy. The focus of our study was on the liver microsomal cytochrome P450 (CYP) 2A5, which is a mouse orthologue of human CYP2A6 responsible for metabolism of metronidazole, an antibiotic used to treat IBD. Our findings revealed that specific pathogen-free (SPF) and germ-free (GF) mice with dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis varied markedly in enzyme activity of CYP2A and responded differently to butyrate pre-treatment. A significant decrease (to 50%) of the CYP2A activity was observed in SPF mice with colitis; however, an administration of butyrate prior to DSS reversed this inhibition effect. This phenomenon was not observed in GF mice. The results highlight an important role of gut microbiota in the regulation of CYP2A under inflammatory conditions. Due to the role of CYP2A in metronidazole metabolism, this phenomenon may have an impact on the IBD therapy. Butyrate administration, hence, brings promising therapeutic potential for improving symptoms of gut inflammation; however, possible interactions with drug metabolism need to be further studied.
- MeSH
- antibakteriální látky škodlivé účinky farmakologie terapeutické užití MeSH
- antiflogistika farmakologie MeSH
- butyráty * farmakologie MeSH
- metronidazol farmakologie MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši MeSH
- síran dextranu škodlivé účinky MeSH
- střevní mikroflóra * MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 metabolismus MeSH
- ulcerózní kolitida * chemicky indukované farmakoterapie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
The development of inflammatory bowel disease (IBD) is associated with alterations in the gut microbiota. There is currently no universal treatment for this disease, thus emphasizing the importance of developing innovative therapeutic approaches. Gut microbiome-derived metabolite butyrate with its well-known anti-inflammatory effect in the gut is a promising candidate. Due to increased intestinal permeability during IBD, butyrate may also reach the liver and influence liver physiology, including hepatic drug metabolism. To get an insight into this reason, the aim of this study was set to clarify not only the protective effects of the sodium butyrate (SB) administration on colonic inflammation but also the effects of SB on hepatic drug metabolism in experimental colitis induced by dextran sodium sulfate (DSS) in mice. It has been shown here that the butyrate pre-treatment can alleviate gut inflammation and reduce the leakiness of colonic epithelium by restoration of the assembly of tight-junction protein Zonula occludens-1 (ZO-1) in mice with DSS-induced colitis. In this article, butyrate along with inflammation has also been shown to affect the expression and enzyme activity of selected cytochromes P450 (CYPs) in the liver of mice. In this respect, CYP3A enzymes may be very sensitive to gut microbiome-targeted interventions, as significant changes in CYP3A expression and activity in response to DSS-induced colitis and/or butyrate treatment have also been observed. With regard to medications used in IBD and microbiota-targeted therapeutic approaches, it is important to deepen our knowledge of the effect of gut inflammation, and therapeutic interventions were followed concerning the ability of the organism to metabolize drugs. This gut-liver axis, mediated through inflammation as well as microbiome-derived metabolites, may affect the response to IBD therapy.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Targeting the aryl hydrocarbon receptor (AhR) is an emerging therapeutic strategy for multiple diseases (e.g., inflammatory bowel disease). Thermosporothrix hazakensis microbial metabolite 2-(1'H-indole-3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester (ITE) is a putative AhR endogenous ligand. To improve the chemical stability, we synthesized a series of ITE chemical mimics. Using a series of in vitro assays, we identified 2-(1H-indole-3-carbonyl)-N-methyl thiazole-4-carboxamide (ITE-CONHCH3) as a highly potent (EC50 = 1.6 nM) AhR agonist with high affinity (Ki = 88 nM). ITE-CONHCH3 triggered AhR nuclear translocation and dimerization of AhR-ARNT, enhanced AhR binding in the CYP1A1 promoter, and induced AhR-regulated genes in an AhR-dependent manner. The metabolic stability of ITE-CONHCH3 in a cell culture was 10 times higher than that of ITE. Finally, we observed protective effects of ITE-CONHCH3 in mice with DSS-induced colitis. Overall, we demonstrate and validate a concept of microbial metabolite mimicry in the therapeutic targeting of AhR.
- MeSH
- cytochrom P-450 CYP1A1 MeSH
- indoly farmakologie terapeutické užití MeSH
- kolitida * chemicky indukované farmakoterapie MeSH
- myši MeSH
- receptory aromatických uhlovodíků * agonisté genetika metabolismus MeSH
- thiazoly farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
The combination of plant-derived compounds with anti-diabetic agents to manage hepatic steatosis closely associated with diabetes mellitus may be a new therapeutic approach. Silymarin, a complex of bioactive substances extracted from Silybum marianum, evinces an antioxidative, anti-inflammatory, and hepatoprotective activity. In this study, we investigated whether metformin (300 mg/kg/day for four weeks) supplemented with micronized silymarin (600 mg/kg/day) would be effective in mitigating fatty liver disturbances in a pre-diabetic model with dyslipidemia. Compared with metformin monotherapy, the metformin-silymarin combination reduced the content of neutral lipids (TAGs) and lipotoxic intermediates (DAGs). Hepatic gene expression of enzymes and transcription factors involved in lipogenesis (Scd-1, Srebp1, Pparγ, and Nr1h) and fatty acid oxidation (Pparα) were positively affected, with hepatic lipid accumulation reducing as a result. Combination therapy also positively influenced arachidonic acid metabolism, including its metabolites (14,15-EET and 20-HETE), mitigating inflammation and oxidative stress. Changes in the gene expression of cytochrome P450 enzymes, particularly Cyp4A, can improve hepatic lipid metabolism and moderate inflammation. All these effects play a significant role in ameliorating insulin resistance, a principal background of liver steatosis closely linked to T2DM. The additive effect of silymarin in metformin therapy can mitigate fatty liver development in the pre-diabetic state and before the onset of diabetes.
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Úvod: NAFLD – jaterní manifestace metabolického syndromu a nezávislý kardiovaskulární rizikový faktor, se vyskytuje u 50 % obézních a 70 % diabetiků. Poruchy metabolizmu lipidů spojené s rozvojem jaterní steatózy jsou rovněž přítomny u neobézních osob a u prediabetických stavů. Posledních studie upozorňují, že podání perorálních antidiabetik – SGLT2-inhibitorů může snižovat obsah lipidů v játrech u diabetických i nediabetických pacientů, a to nezávisle na jejich antidiabetických účincích. Přesný mechanizmus jejich vlivu na lipidový a sacharidový metabolizmus v játrech znám není. Cílem studie bylo sledovat vliv podávání SGLT2-inhibitoru – empagliflozinu u neobézního prediabetického modelu na metabolické poruchy spojené s rozvojem nealkoholické jaterní steatózy. Metodika: Metabolické účinky empagliflozinu jsme sledovali u hereditárně hypertriglyceridemických potkanů – neobézního modelu metabolického syndromu s inzulinovou rezistencí, zhoršenou glukózovou tolerancí a akumulací lipidů v játrech. Empagliflozin byl podáván 8 týdnů v dávce 10 mg/kg/den. Výsledky: Léčba empagliflozinem u prediabetického modelu vedla v játrech ke snížení akumulace jak neutrálních lipidů triacylglycerolů (-18 %; p < 0,01), tak lipotoxických intermediátů diacylglycerolů (- 39 %; p < 0,001). Koncentrace cholesterolu v játrech ovlivněny nebyly. Snížení ukládání lipidů v játrech doprovázelo významné ovlivnění relativní exprese enzymů (SCD-1, FAS) a transkripčních faktorů (SREBP1, PPAR), které se uplatňují v procesu lipogeneze. Naopak exprese genů zapojených do oxidace lipidů ovlivněny nebyly. V mechanizmu příznivého účinku empagliflozinu by se mohly uplatnit změny relativních expresí proteinů cytochromu P450, zejména zvýšení CYP2E1 a snížení CYP4A a CYP1A1. Ke snížení lipogeneze a zmírnění oxidačního stresu v játrech může přispět také zvýšená mRNA exprese transkripčního faktoru Nrf2 (p < 0,05). Empagliflozin dále snížil hladiny fetuinu-A (- 30 %; p = 0,01), důležitého hepatokinu, který může zvyšovat inzulinovou senzitivitu v játrech i periferních tkáních. Závěr: V mechanizmu příznivého účinku empagliflozinu na lipidový metabolizmus v játrech se může uplatnit snížení exprese genů zapojených do lipogeneze, změny exprese cytochromu P450 i zvýšení transkripčního faktoru Nrf2. Pozorované změny v lipidovém metabolizmu byly doprovázeny ovlivněním hladin cirkulujících hepatokinů a mohou přispívat ke zmírnění účinků NAFLD v časných stadiích rozvoje a před manifestací diabetu.
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Úvod: Menopauza je často doprovázena nárůstem tělesné hmotnosti, přírůstkem viscerálního tuku, inzulinovou rezistencí, jaterní steatózou a dysregulacemi lipidového a glukózového metabolizmu. Tyto poruchy provází metabolický syndrom (MS), jehož prevalence je výrazně vyšší v postmenopauzálním období než u žen ve fertilní fázi života. Cíl: Pro objasnění mechanizmů rozvoje těchto poruch v jejich raných fázích vývoje jsme sledovali vliv ztráty ovariálního cyklu na inzulinovou senzitivitu tkání, glukózový a lipidový metabolizmus a jaterní steatózu. Metodika: Samicím potkanů kmene Wistar byla ve věku 8 týdnů chirurgicky provedena bilaterální ovariektomie (W-OVX), kontrolám sham operace. Následující 4 měsíce, během nichž se u W-OVX-potkanů rozvíjely poruchy spojené s postmenopauzálním MS, byly samice krmeny standardní dietou ad libitum, byl měřen příjem potravy a sledována tělesná hmotnost. Výsledky: W-OVX-samice vykazovaly o 9 % vyšší příjem potravy (p < 0,01), vyšší tělesnou hmotnost (p < 0,05) a množství viscerálního tuku (p < 0,05), zvýšenou koncentraci leptinu v cirkulaci (p < 0,001) a inzulinovou rezistenci svalové i tukové tkáně v porovnání s kontrolami. Sérové koncentrace glukózy, inzulinu, adiponektinu i hs-CRP stejně jako glukózová tolerance se mezi skupinami nelišily. Ovariektomie vedla k nadměrnému ukládání triacylglycerolů (TAG) do jater (p < 0,001), přestože sérové koncentrace TAG i cholesterolu nebyly zvýšeny. Zvýšená exprese CYP2E1 a snížená aktivita CYP4A v játrech se mohou podílet na snížené oxidaci mastných kyselin a jaterní steatóze pozorované u W-OVX. Zvýšená hladina reaktivního dikarbonylu metylglyoxalu (p < 0,01) a zhoršený poměr GSH/GSSG – indikátoru oxidačního stresu u W-OVX v játrech doprovázené zvýšenými hladinami AST a GGT ukazují na zhoršený oxidační i dikarbonylový stres, který se podílí na patogenezi jaterní steatózy. Závěr: Zhoršený metabolizmus lipidů v játrech hraje důležitou roli v časných fázích postmenopauzálního MS. Tyto změny předchází zvýšení TAG a cholesterolu v séru i zhoršení glukózové tolerance. Zvýšený obsah TAG v játrech a porušená regulace některých izoforem CYP 450 spolu se zvýšeným oxidačním i dikarbonylovým stresem se mohou podílet na rozvoji jaterní steatózy.
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
