OBJECTIVES: Therapeutic drug monitoring of thiopurine erythrocyte levels is not available in all centers and it usually requires quite a long time to obtain the results. The aims of this study were to build a model predicting low levels of 6-thioguanine and 6-methylmercaptopurine in pediatric inflammatory bowel disease (IBD) patients and to build a model to predict nonadherence in patients treated with azathioprine (AZA). METHODS: The study consisted of 332 observations in 88 pediatric IBD patients. Low AZA dosing was defined as 6-thioguanine levels <125 pmol/8 × 10 erythrocytes and 6-methylmercaptopurine levels <5700 pmol/8 × 10 erythrocytes. Nonadherence was defined as undetectable levels of 6-thioguanine and 6-methylmercaptopurine <240 pmol/8 × 10 erythrocytes. Data were divided into training and testing part. To construct the model predicting low 6-thioguanine levels, nonadherence, and the level of 6-thioguanine, the modification of random forest method with cross-validation and resampling was used. RESULTS: The final models predicting low 6-thioguanine levels and nonadherence had area under the curve, 0.87 and 0.94; sensitivity, 0.81 and 0.82; specificity, 0.80 and 86; and distance, 0.31 and 0.21, respectively, when applied on the testing part of the dataset. When the final model for prediction of 6-thioguanine values was applied on testing dataset, a root-mean-square error of 110 was obtained. CONCLUSIONS: Using easily obtained laboratory parameters, we constructed a model with sufficient accuracy to predict patients with low 6-thioguanine levels and a model for prediction of AZA treatment nonadherence (web applications: https://hradskyo.shinyapps.io/6TG_prediction/ and https://hradskyo.shinyapps.io/Non_adherence/).
- MeSH
- adherence k farmakoterapii * MeSH
- biologické modely MeSH
- dítě MeSH
- erytrocyty metabolismus MeSH
- idiopatické střevní záněty krev farmakoterapie metabolismus MeSH
- imunosupresiva aplikace a dávkování farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- merkaptopurin aplikace a dávkování analogy a deriváty farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- mladiství MeSH
- monitorování léčiv MeSH
- plocha pod křivkou MeSH
- prediktivní hodnota testů MeSH
- senzitivita a specificita MeSH
- thioguanin metabolismus MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- hodnotící studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
DNA methylation plays a pivotal role in the etiology of cancer by mediating epigenetic silencing of cancer-related genes. Since the relationship between aberrant DNA methylation and cancer has been understood, there has been an explosion of research at developing anti-cancer therapies that work by inhibiting DNA methylation. From the discovery of first DNA hypomethylating drugs in the 1980s to recently discovered second generation pro-drugs, exceedingly large number of studies have been published that describe the DNA hypomethylation-based anti-neoplastic action of these drugs in various stages of the pre-clinical investigation and advanced stages of clinical development. This review is a comprehensive report of the literature published in past 40 years, on so far discovered nucleosidic DNA methylation inhibitors in chronological order. The review will provide a complete insight to the readers about the mechanisms of action, efficacy to demethylate and re-express various cancer-related genes, anti-tumor activity, cytotoxicity profile, stability, and bioavailability of these drugs. The review further presents the far known mechanisms of primary and secondary resistance to azanucleoside drugs. Finally, the review highlights the ubiquitous role of DNA hypomethylating epi-drugs as chemosensitizers and/or priming agents, and recapitulate the combinatorial cancer preventive effects of these drugs with other epigenetic agents, conventional chemo-drugs, or immunotherapies. This comprehensive review analyzes the beneficial characteristics and drawbacks of nucleosidic DNA methylation inhibitors, which will assist the pre-clinical and clinical researchers in the design of future experiments to improve the therapeutic efficacy of these drugs and circumvent the challenges in the path of successful epigenetic therapy.
- MeSH
- azacytidin analogy a deriváty farmakologie MeSH
- chemorezistence MeSH
- DNA-(cytosin-5)-methyltransferasa 1 antagonisté a inhibitory MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA účinky léků MeSH
- nukleosidy farmakologie MeSH
- objevování léků * MeSH
- protinádorové látky farmakologie terapeutické užití MeSH
- thioguanin farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Since refractory celiac disease (RCD) may cause severe complications and is associated with a poor prognosis in a portion of patients, early diagnosis and treatment is of importance. Current diagnostics include complex PCR-based molecular pathology and FACS techniques in order to differentiate type I and type II RCD, the latter being associated with the development of an enteropathy-associated T cell lymphoma (EATL). Recently established treatment options also include high-dose chemotherapeutic regimens for RCD type II which have significantly improved survival. However, treatment strategies are highly individual targeting also complications of malabsorption and should be started in the RCD phase of the disease. Therefore, adequate diagnostics are pivotal for patient outcome.
- Klíčová slova
- refrakterní celiakie, RCD typu I, RCD typu II, protilátka infliximab TNF-a, tacrolimusexist, fludarabin, protilátky interleukinu - 15,
- MeSH
- atrofie MeSH
- azathioprin aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- bezlepková dieta * využití MeSH
- budesonid aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- časná diagnóza * MeSH
- časná lékařská intervence MeSH
- celiakie * diagnóza farmakoterapie komplikace patofyziologie prevence a kontrola MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- histologie MeSH
- imunohistochemie metody využití MeSH
- imunosupresivní léčba * využití MeSH
- kladribin MeSH
- lidé MeSH
- melfalan aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- mesalamin terapeutické užití MeSH
- prognóza MeSH
- sérologie metody MeSH
- thioguanin terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
BACKGROUND: Oral thiopurines are effective and widely used in treatment of inflammatory bowel disease (IBD) in humans, although their use is limited due the development of adverse events. Here, we examine the efficacy and toxicity of oral treatment with 6-tioguanine (6-TG) and azathioprine (AZA) in a murine model of IBD. METHODS: We induced acute or chronic colitis in BALB/c mice by one or four cycles of 3% dextran sulphate sodium (DSS), respectively. Mice were treated by daily gavages of various dosages of 6-tioguanine, azathioprine, or by phosphate buffered saline (PBS) starting the first day of DSS or after two cycles of DSS, respectively. We monitored the efficacy and toxicity by measuring the weight change and serum alanine aminotransferase (ALT) activity and by disease severity and histology, at the end of the experiment. Moreover, we measured cytokine production after colon fragment cultivation by enzyme-linked immunoabsorbent assay and numbers of apoptotic cells in the spleen by flow cytometry. RESULTS: 6-TG is effective in the treatment of acute DSS-induced colitis in a dose-dependent manner and 40 μg of 6-TG is significantly more effective in the treatment of acute colitis than both AZA and PBS. This effect is accompanied by decrease of IL-6 and IFN-γ production in colon. We did not observe histological abnormalities in liver samples from control (PBS) or 6-TG treated mice. However, liver samples from most mice treated with AZA showed mild, yet distinct signs of hepatotoxicity. In chronic colitis, all thiopurine derivatives improved colitis, 20 μg of 6-TG per dose was superior. High doses of 6-TG led to significant weight loss at the end of the therapy, but none of the thiopurine derivatives increased levels of serum ALT. Both thiopurine derivatives reduced the proportion of apoptotic T helper cells, but a high production of both IL-6 and TGF-β was observed only in colon of AZA-treated mice. CONCLUSIONS: Use of 6-TG in the treatment of experimental colitis in mice appears superior to AZA administration and placebo. In contrast to 6-TG, the use of AZA resulted in histological liver abnormalities.
- MeSH
- akutní nemoc MeSH
- alanintransaminasa krev MeSH
- analýza rozptylu MeSH
- apoptóza MeSH
- azathioprin terapeutické užití toxicita MeSH
- chronická nemoc MeSH
- hmotnostní úbytek účinky léků MeSH
- interferon gama metabolismus MeSH
- interleukin-6 metabolismus MeSH
- játra účinky léků patologie MeSH
- kolitida krev chemicky indukované farmakoterapie patologie MeSH
- kolon metabolismus patologie MeSH
- modely u zvířat MeSH
- myši inbrední BALB C MeSH
- myši MeSH
- síran dextranu MeSH
- T-lymfocyty pomocné-indukující MeSH
- thioguanin terapeutické užití toxicita MeSH
- transformující růstový faktor beta metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- azathioprin aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- biologické markery krev MeSH
- Crohnova nemoc enzymologie farmakoterapie genetika MeSH
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- merkaptopurin izolace a purifikace MeSH
- mladiství MeSH
- prospektivní studie MeSH
- terapeutická ekvivalence MeSH
- thioguanin izolace a purifikace MeSH
- ulcerózní kolitida enzymologie farmakoterapie genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
Popsán kazuistický případ mladé nemocné s variantní formou akutní promyelocytární leukemie, která po primoterapii podle GIMEMA/EORTC 06952 protokolu dosáhla kompletní molekulární remisi. Časně, 3 měsíce po zahájení udržovací terapie, byl zjištěn molekulární relaps onemocnění. Nemocná byla léčena indukční terapií s oxidem arsenitým a poté dvěma cykly konsolidační léčby kombinující oxid arsenitý a all-trans-retinovou kyselinu. Dosáhla druhé molekulární remise onemocnění a následně podstoupila alogenní transplantaci krvetvorných buněk, po které přetrvává molekulární remise choroby.
We describe the case of young woman with variant form of acute promyelocytic leukemia, who achieved complete molecular remission after the primotherapy according to GIMEMA/EORTC 06952 protocol. Molecular relapse was revealed early (3 months) after maintenance therapy initiation. The induction treatment with arsenic trioxide was administered, followed by two cycles of consolidation treatment combining arsenic trioxide and all-trans retinoic acid. The patient achieved the second molecular remission of leukemia and allogeneic transplantation of hematopoietic stem cells was performed subsequently.
- MeSH
- akutní promyelocytární leukemie farmakoterapie MeSH
- arsenikové přípravky aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- cytarabin aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- dospělí MeSH
- etoposid aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- financování organizované MeSH
- idarubicin aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- mitoxantron aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- polymerázová řetězová reakce metody využití MeSH
- progrese nemoci MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- thioguanin aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- transplantace hematopoetických kmenových buněk metody využití MeSH
- tretinoin aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- MeSH
- dospělí MeSH
- farmakogenetika * MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- lidé MeSH
- merkaptopurin chemie metabolismus MeSH
- methyltransferasy MeSH
- thioguanin chemie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Článek shrnuje vlastní i literární zkušenosti s terapií 6-thioguaninem u pacientů s idiopatickými střevními záněty. Azathioprin a 6-merkaptopurin jsou užívány v terapii střevních zánětů již mnoho let. U 20 - 30 % pacientů ale tyto preparáty nemají žádoucí efekt nebo vedou k řadě nežádoucích účinků. Podání vlastní účinné látky, 6-thioguaninu, může být efektivní až u 60 % pacientů netolerujících azathioprin či u pacientů, u kterých standardní imunosupresivní léčba selhala. Z důvodů potencionální hepatotoxicity 6-thioguaninu je léčba tímto preparátem omezena zatím pouze na kontrolované klinické studie
The review article deals with knowledge of 6-thioguanine therapy. Azathioprine and 6-mercaptopurine have been used for many years in the treatment of inflammatory bowel disease. In 20 - 30 % of the patients, long-term administration does not show any significant effect or lead to the occurrence of adverse effects. The application of 6-thioguanine, the effective substance, can be effective in approximately 60 % of these patients with intolerance to azathioprine or with failure of standard immunosuppressive therapy. In view of the potential hepatotoxicity of 6-thioguanine, use of the drug should only be limited to controlled clinical tests.
- MeSH
- azathioprin škodlivé účinky MeSH
- chemické látky - účinky a užití MeSH
- Crohnova nemoc farmakoterapie imunologie MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- idiopatické střevní záněty farmakoterapie imunologie MeSH
- imunosupresiva škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- merkaptopurin škodlivé účinky MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- thioguanin farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- ulcerózní kolitida farmakoterapie imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
