Východiska: Uveální melanom je velmi vzácným nádorem, který asi v polovině případů metastazuje. V případě rozvoje metastatického onemocnění je jeho prognóza krajně nepříznivá a medián přežití nepřesahuje 6 měsíců. Možnosti účinné léčby byly doposud velmi limitované. Tebentafusp je bispecifickým fúzním proteinem, který jako první prokázal účinnost u uveálního melanomu. Případ: Pacientka odeslaná pro suspektní melanom levého oka byla dříve léčena pro Hodgkinovu nemoc. Primárně byl nádor ošetřen radiochirurgicky s radioterapií drobného ložiska obratlového těla. Následně však pacientka musela podstoupit enukleaci bulbu s nálezem rozsáhlého tumoru pT4b. PET/CT prokázala metastázy skeletu a jater, zároveň byl prokázán haplotyp A*02: 01. Pacientka absolvovala radioterapii sterna a následně – po schválení léku na základě žádosti na §16 – zahájila léčbu preparátem tebentafusp. Lék byl v prvních třech dávkách podáván za hospitalizace s nutností léčby cytokine release syndromu kortikosteroidy. Následně probíhala aplikace týdně ambulantní formou bez komplikací krom tranzitorní elevace transamináz. První restaging CT po 3 měsících prokázala stabilní nemoc, zatímco druhé restaging CT prokázala novou osteolytickou lézi ve výběžku Th11. Z důvodu progrese byla léčba tebentafuspem po 6 měsících ukončena. Ložisko bohužel nebylo možno ošetřit radioterapií. Po 2 měsících byla pacientka urgentně hospitalizována pro pravostrannou hemiplegii a MR prokázala prokrvácené metastatické ložisko v mozkovém kmeni. Závěr: V této kazuistice popisujeme případ první pacientky léčené tímto lékem v ČR.

Background: Uveal melanoma is a rare cancer, in which metastases occur in approximately one half of cases. In metastatic disease, the prognosis is unfavorable and the median of survival does not exceed 6 months. Effective treatment options were very limited up to date. Tebentafusp is a bispecific fusion protein, which as the first drug proved efficacy in uveal melanoma. Case: The patient was referred for suspected uveal melanoma of the left eye. She was treated for Hodgkin’s disease in the past. Primarily, the tumor was treated by radiosurgery with radiotherapy of a small lesion of the vertebral body. However, later the patient had to undergo bulbus enucleation with confirmation of a large tumor category pT4b. PET/CT revealed metastases of the bones and the liver; simultaneously, haplotype A*02: 01 was confirmed. The patient underwent radiotherapy of the sternum and later, after confirmation of payment from the health insurance company, she started treatment with tebentafusp. The first three doses were administered during admission to the hospital, with a need to treat cytokine release syndrome by corticosteroids. Later, the administration was performed in an out-patient regimen, without complications, except for a transient elevation of transaminases. The first CT restaging confirmed stable disease; however, the second restaging confirmed a new osteolytic lesion in the processus of Th11. Because of progression, the treatment with tebentafusp was withdrawn after 6 months. Unfortunately, the lesion could not be treated by radiotherapy. Two months later, the patient was urgently admitted to the hospital because of right-sided hemiplegia; MRI revealed bleeding metastatic lesion in the brain stem. Conclusion: In this case report, we present the case of the first patient treated with this drug in the Czech Republic.

• Klíčová slova
• tebentafusp,
• MeSH
• enukleace oka MeSH
• fatální výsledek MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů diagnostické zobrazování   radioterapie   MeSH
• nádory uvey * diagnostické zobrazování   komplikace   patologie   terapie   MeSH
• neúspěšná terapie MeSH
• PET/CT MeSH
• progrese nemoci MeSH
• rekombinantní fúzní proteiny * aplikace a dávkování   ekonomika   škodlivé účinky   MeSH
• sekundární malignity diagnostické zobrazování   terapie   MeSH
• syndrom uvolnění cytokinů chemicky indukované   farmakoterapie   MeSH
• ultrasonografie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Uveální melanom (UM) je onemocnění, které se významně liší od kožního melanomu – vyznačuje se nízkou nádorovou mutační náloží a 1letým celkovým přežitím přibližně 50 % (v případě metastatického onemocnění). Jedná se o vzácný tumor, u kterého na rozdíl od kožního melanomu není účinná léčba inhibitory tyrosinkinázy nebo inhibitory imunitního kontrolního bodu. Glykoprotein 100 (gp100) je protein vysoce exprimovaný v melanocytech a melanomu, a proto je vhodným antigenem pro specifickou imunoterapii. Tebentafusp je bispecifický uměle vytvořený protein, který patří do skupiny imunomobilizujících monoklonálních protilátek, které aktivují T-buněčné receptory (ImmTAC – Immune mobilising monoclonal T-cell receptors Against Cancer), které zprostředkují aktivizaci efektorových buněk a spustí imunitní reakce proti nádorovým buňkám. Tebentafusp je první molekulou tohoto typu, která byla použita v léčbě solidního nádoru. Cílí na nádorové buňky, které exprimují peptid gp100 prezentovaný HLA-A*02:01, a vytvořená imunitní synapse je schopna cíleně zabíjet nádorové buňky. Nedávno byla publikována randomizovaná studie III. fáze, kde léčba s tebentafuspem poprvé významně prodloužila celkové přežití u pacientů s neléčeným metastatickým uveálním melanomem. Mechanismus účinku tebentafuspu je novou strategií léčby pro pacienty s uveálním melanomem, a nejen pro ně.

Uveal melanoma (UM) is a disease that differs significantly from cutaneous melanoma mainly in the low mutational burden of the tumor and the 1-year overall survival of approximately 50% in patients with metastatic uveal melanoma. It is a rare tumor for which, unlike cutaneous melanoma, treatment with tyrosine kinase inhibitors or immune checkpoint inhibitors is ineffective. Glycoprotein 100 (gp100) is a protein highly expressed in melanocytes and melanoma and therefore it is a suitable antigen for specific immunotherapy. Tebentafusp is a bispecific engineered protein that belongs to a group of immunomobilizing monoclonal antibodies that activate T cell receptors (ImmTAC – Immune mobilising monoclonal T-cell receptors Against Cancer), which mediate the activation of effector cells and trigger immune responses against tumor cells. Tebentafusp is the first molecule of its type to be used in the treatment of a solid tumor. It targets tumor cells that express the gp100 peptide presented by HLA-A*02:01 and the formed immune synapse is able to target tumor cells. Recently was published a randomized phase III trial, where treatment with tebentafusp significantly prolonged overall survival in patients with untreated metastatic uveal melanoma for the first time. The mechanism of action of tebentafusp is a new treatment strategy for uveal melanoma patients, and not only for them.

• Klíčová slova
• tebentafusp,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory uvey * farmakoterapie   genetika   klasifikace   patologie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv epidemiologie   klasifikace   MeSH
• rekombinantní fúzní proteiny * aplikace a dávkování   farmakologie   škodlivé účinky   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

The ability to adapt to environmental stress, including therapeutic insult, contributes to tumor evolution and drug resistance. In suboptimal conditions, the integrated stress response (ISR) promotes survival by dampening cytosolic translation. We show that ISR-dependent survival also relies on a concomitant up-regulation of mitochondrial protein synthesis, a vulnerability that can be exploited using mitoribosome-targeting antibiotics. Accordingly, such agents sensitized to MAPK inhibition, thus preventing the development of resistance in BRAFV600E melanoma models. Additionally, this treatment compromised the growth of melanomas that exhibited elevated ISR activity and resistance to both immunotherapy and targeted therapy. In keeping with this, pharmacological inactivation of ISR, or silencing of ATF4, rescued the antitumoral response to the tetracyclines. Moreover, a melanoma patient exposed to doxycycline experienced complete and long-lasting response of a treatment-resistant lesion. Our study indicates that the repurposing of mitoribosome-targeting antibiotics offers a rational salvage strategy for targeted therapy in BRAF mutant melanoma and a therapeutic option for NRAS-driven and immunotherapy-resistant tumors.

• MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• doxycyklin farmakologie   MeSH
• fyziologický stres účinky léků   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• melanom farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• mitochondriální ribozomy účinky léků   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši nahé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory uvey farmakoterapie   patologie   MeSH
• protinádorová antibiotika farmakologie   MeSH
• senioři MeSH
• tigecyklin farmakologie   MeSH
• xenogenní modely - testy protinádorové aktivity MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• kazuistiky MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Uveální melanom je nejčastější formou okulárního melanomu. Onemocnění bývá sice většinou zachyceno v lokalizovaném stadiu, ale v 50 % případů metastazuje, dominantně do jater a jeho prognóza je velmi nepříznivá. Metastatické onemocnění je většinou disseminované a neřešitelné operačně nebo jinými lokoregionálními postupy. Z toho vyplývá potřeba hledání účinné systémové terapie pro metastatický uveální melanom. Léčebné možnosti jsou ale velmi omezené. Jak chemoterapie, tak i moderní preparáty typu imunoterapeutik a antiBRAF/MEK terapie, které máme k dispozici k systémové léčbě metastatického maligního melanomu, mají u uveálního melanomu omezenou efektivitu. Jsou ale popsány ojedinělé případy léčebných odpovědí na léčbu anti-PD-1 protilátkami, zejména pembrolizumabem. V tomto sdělení prezentujeme výsledky našeho souboru čtyř pacientů s metastatickým maligním melanomem okulárního původu, kteří byli léčeni anti-PD-1 protilátkami.

Uveal melanoma is the most common form of ocular melanoma. The disease is usually detected when in a localized stage; in 50% of cases, however, it metastasizes, predominantly into the liver, and the prognosis is very unfavourable. Metastatic disease tends to be disseminated and is not manageable with surgery or other locoregional therapies. As a result, there is a need for finding an effective systemic treatment for metastatic uveal melanoma. The treatment options are, however, very limited. Both chemotherapy and modern agents, such as immunotherapeutic drugs and antiBRAF/MEK therapy that are available for systemic treatment of metastatic malignant melanoma, have limited efficacy in uveal melanoma. Nevertheless, isolated cases of therapeutic responses to treatment with anti-PD-1 antibodies, particularly with pembrolizumab, have been described. This paper presents the outcomes in our cohort of four patients with metastatic malignant melanoma of ocular origin who were treated with anti-PD-1 antibodies.

• Klíčová slova
• Keytruda,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• melanom * farmakoterapie   patologie   MeSH
• metastázy nádorů * MeSH
• nádory uvey * farmakoterapie   patologie   MeSH
• nivolumab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• přehledy MeSH

We performed comprehensive molecular analysis of five cases of metastasizing uveal malignant melanoma (UM) (fresh-frozen samples) with an NGS panel of 73 genes. A likely pathogenic germline TP53 mutation c.760A > G (p.I254V) was found in two tumor samples and matched nontumor tissue. In three cases, pathogenic BAP1 mutation was detected together with germline missense variants of uncertain significance in ATM. All cases carried recurrent activating GNAQ or GNA11 mutation. Moreover, we analyzed samples from another 16 patients with primary UM by direct Sanger sequencing focusing only on TP53 coding region. No other germline TP53 mutation was detected in these samples. Germline TP53 mutation, usually associated with Li-Fraumeni syndrome, is a rare event in UM. To the best of our knowledge, only one family with germline TP53 mutation has previously been described. In our study, we detected TP53 mutation in two patients without known family relationship. The identification of germline aberrations in TP53 or BAP1 is important to identify patients with Li-Fraumeni syndrome or BAP1 cancer syndrome, which is also crucial for proper genetic counseling.

• MeSH
• ATM protein genetika   MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom genetika   patologie   MeSH
• míra přežití MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• nádorové supresorové proteiny genetika   MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• nádory jater genetika   sekundární   MeSH
• nádory uvey genetika   patologie   MeSH
• prognóza MeSH
• senioři MeSH
• thiolesterasa ubikvitinu genetika   MeSH
• zárodečné mutace * MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• endoftalmitida diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• intermediální uveitida diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory uvey diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• nemoci uvey * diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• přední uveitida diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• sympatická oftalmie diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• uvea anatomie a histologie   patologie   MeSH
• uveitida diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• zadní uveitida diagnóza   etiologie   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• hemangiom diagnóza   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• melanom diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory oka * diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• nádory spojivky diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• nádory uvey diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• pigmentový névus diagnóza   patologie   MeSH
• retinoblastom diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Cieľ práce: Cieľom našej práce bolo vyhodnotiť prítomnosť mutácie génu BRAF (v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1) v súbore pacientov na Klinike oftalmológie LF UK a UNB za 15 mesačné obdobie. Materiál a metodika: Súbor pacientov s malígnym melanómom uvey, u ktorých bola indikovaná enukleácia v období 1. 1. 2015 do 1. 3. 2016. Analyzovali sme štádiá, objem, bunkový typ a mutácie génu BRAF. Výsledky: V období od 1. 1. 2015 do 1. 3. 2016 sme na Klinike oftalmológie LFUK a UN v Bratislave indikovali 20 enukleácii pre malígny melanóm uvey. Primerný vek pacientov v súbore bol 62 rokov (od 22 do 89 rokov). V 14 prípadoch (70%) bola indikovaná primárna enukleácia pre melanóm a v 6 prípadoch (30%) išlo o enukleáciu po predchádzajúcej liečbe žiarením (brachyterapia, Leksellov gama nôž, lineárny urýchlovač). V súbore sa v 17 prípadoch (85 %) hodnotila mutácia génu BRAF ako negatívna a v 3 prípadoch bola vzorka nehodnotiteľná na mutáciu BRAF. Záver: Mutácia génu BRAF je potvrdená viacerými štúdiami, že sa nachádza v malígnom melanóme kože. Pri histologizácii malígneho melanómu uvey sa v našom súbore nepotvrdila naša teória, že uveálny melanóm ako taký, keďže pochádza z rovnakého histologického základu, by mal taktiež obsahovať mutácie génu BRAF.

Aim: The aim is to assess the BRAF gene mutations in patients with posterior uveal melanoma. Material and methods: Retrospective analysis of the group of patients with malignant melanoma of the uvea, who were indicated to enucleation between 1.1 2015 to 1.3.2016. We analyzed stage of uveal melanoma, volume, cell type and BRAF gene mutations. Results: In clinical study of 20 patients after enucleation due to uveal melanoma at the Department of Ophthalmology in Bratislava, patient age was ranged from 22 to 89 years with a median of 62 years. In 14 patients (70 %) enucleation was the primary treatment and in 6 patients (30 %) enucleation was after irradiation (brachytherapy, Leksell gama knife, linear accelerator). In 17 cases (85 %) the mutation of the BRAF gene was negative and in 3 cases the sample was not assessable for the BRAF mutation. Conclusion: BRAF gene mutation is confirmed by several studies found in malignant melanoma of the skin. The histopathology findings in our group did not confirmed our theory, that since the uveal melanoma itself has the similar origin as skin melanoma, should also contain a BRAF mutation.

• MeSH
• dospělí MeSH
• enukleace oka MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom * genetika   chirurgie   patologie   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádory uvey * genetika   chirurgie   patologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf * genetika   MeSH
• raf kinasy MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• signální transdukce genetika   MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

Úvod: Uveálny melanóm je najčastejší primárny vnútroočný nádor u dospelých kaukazskej rasy, najčastejšie – v 75 % vychádzajúci z chorioidey. Ohrozuje pacienta nielen stratou zraku a oka, ale 50 % pacientov zomiera po viac ako 5 rokoch od liečby primárneho nádoru na vzdialené metastázy. V liečbe malých a stredných melanómov je čoraz viac snaha o bulbus zachovávajúce metódy. Takmer u polovice z celkového počtu pacientov sa však stále nevyhneme enukleácii. Podstatne zriedkavejšie je indikovaná exenterácia orbity. Tieto nádory metastázujú výlučne hematogénne, pričom najčastejším miestom lokalizácie vzdialenej metastázy je pečeň. Prognóza generalizovaného ochorenia je zlá, a naše súčasné terapeutické možnosti sú málo účinné. Materiál a metodika: Kazuistika 59-ročného pacienta s choroidálnym melanómom masívne prerastajúcim do orbity v štádiu T4 N1 M1, u ktorého boli v čase diagnózy primárneho nádoru prítomné vzdialené metastázy. Pacient podstúpil exenteráciu orbity a systémovú chemoterapiu. Diskusia: Hoci pri transsklerálne prerastajúcich melanómoch nebol preukázaný benefit exenterácie orbity na prežívanie, zabezpečuje nám lokálnu kontrolu nádoru. Dobrý kozmetický efekt po tomto mutilujúcom zákroku má individuálne vyhotovená epitéza. Pacienti po liečbe vyžadujú doživotnú dispenzarizáciu, vzdialené metastázy sa môžu objaviť aj po mnohých rokoch. Pri liečbe generalizovaného ochorenia je dostupná systémová chemoterapia a imunoterapia len paliatívna. Najlepší efekt na prežívanie má kompletná chirurgická resekcia jedinej prítomnej metastázy. Uveálny melanóm má odlišný genetický profil ako kožný melanóm. Biologický charakter uveálneho melanómu je zrejme kľúčom k určeniu rizikových pacientov, ako aj k vývoju cielenej systémovej terapie. Záver: Liečba pacientov s generalizovaným veľkým uveálnym melanómom je náročná. Lepšie poznanie jeho biologického charakteru by mohlo byť kľúčom k odhaleniu pacientov s vyšším rizikom tvorby vzdialených metastáz, ako aj k účinnej systémovej terapii.

Introduction: Uveal melanoma is the most common primary intraocular tumour in adults in Caucasians and in 75% is arising from choroid. It threatens not only the patient's loss of vision and eye, but also 50% of patients after 5-year interval after therapy die due to distant metastases. The treatment of small and medium-sized melanoma are methods preserving eye globe. Almost half of the total number of patients is still unavoidable enucleation. Considerably rarer is indicated exenteration of an orbit. These tumors metastasize only hematogenous, while the most frequent place of localization of distant metastases is the liver. Generalized disease prognosis is poor, and our current treatment options in this stage are ineffective. Material and methods: Case report of 59 years old patient with choroidal melanoma stage T4 N1 M1 massively infiltrating the orbit. At the time of diagnosis of the primary tumor distant metastases were present. The patient underwent exenteration of the orbit and systemic chemotherapy. Discussion: Although choroidal melanomas with extrascleral extension and infiltration into the orbit have no better prognosis after exenteration of the orbit, surgery is providing us local tumour control. Good cosmetic effect after this mutilating procedure is offered by individually made prosthesis (epithesis). All patients with uveal melanoma require lifelong dispensation, distant metastases may occur even after many years. In the treatment of generalized disease is available systemic chemotherapy and immunotherapy only palliative. The best effect on survival has complete surgical resection of single metastasis. Uveal melanoma has a different genetic profile as cutaneous melanoma. The biological nature of uveal melanoma seems to be the key to determining risk patients, as well as the development of targeted systemic therapy. Conclusion: Treatment of patients with generalized large uveal melanoma with extrascleral extension is difficult. A better understanding of biological interest may be the key to the detection of patients at higher risk of distant metastases formation, and to an effective systemic treatment.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• eviscerace orbity * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom * diagnóza   chirurgie   patologie   MeSH
• metastázy nádorů diagnóza   terapie   MeSH
• nádory uvey * diagnóza   chirurgie   patologie   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• dospělí MeSH
• enukleace oka MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom * genetika   chirurgie   patologie   MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mutace MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádorové biomarkery genetika   MeSH
• nádory uvey * genetika   chirurgie   patologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf * genetika   MeSH
• raf kinasy MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• signální transdukce genetika   MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH