- Klíčová slova
- nirmatrelvir,
- MeSH
- antivirové látky * aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- COVID-19 MeSH
- dialýza ledvin MeSH
- farmakoterapie COVID-19 * MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- ritonavir * aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- PAXLOVID, nirmatrelvir,
- MeSH
- antivirové látky * aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- COVID-19 * terapie MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- lidé MeSH
- multicentrické studie jako téma MeSH
- randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
- ritonavir aplikace a dávkování MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
Nirmatrelvir je perorálně podávané antivirotikum zaměřené proti enzymu SARS-CoV-2 Mpro, který má zásadní význam v replikačním cyklu viru. Ritonavir působí jako inhibitor CYP3A4 a zvyšuje plazmatické hladiny nirmatrelviru. Kombinace nirmatrelviru a ritonaviru byla hodnocena v klinické studii EPIC-HR, ve které vedlo její užívání k signifikantnímu snížení rizika hospitalizace a úmrtí v důsledku COVID-19 v porovnání s placebem; účinnost této kombinace byla následně prokázána i u nemocných s variantou SARS-CoV-2 omikron. Kombinace nirmatrelviru a ritonaviru je indikována k léčbě onemocnění COVID-19 u dospělých pacientů, kteří nevyžadují doplňkovou léčbu kyslíkem a u nichž je zvýšené riziko progrese do závažné formy onemocnění COVID-19.
Nirmatrelvir is an orally administered antiviral agent targeted against SARS-CoV-2 Mpro enzyme, which is essential in replication cycle of the virus. Ritonavir acts as a CYP3A4 inhibitor and increases plasmatic levels of nirmatrelvir. The combination of nirmatrelvir and ritonavir was tested in the EPIC-HR clinical trial in which its administration led to a significant reduction in the risk of hospitalisation or death due to the COVID-19 disease compared to placebo; the efficacy of this combination was followingly demonstrated also in patients with the omicron variant of SARS-CoV-2. The combination of nirmatrelvir and ritonavir is indicated for the treatment of COVID-19 disease in adult patients, who do not require supplemental oxygen therapy and who are at increased risk of progression to a severe form of COVID-19.
- Klíčová slova
- nirmatrelvir,
- MeSH
- antivirové látky * aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- COVID-19 mortalita MeSH
- farmakoterapie COVID-19 * MeSH
- hospitalizace statistika a číselné údaje MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- ritonavir aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- riziko MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- nirmatrelvir,
- MeSH
- COVID-19 * terapie MeSH
- dospělí MeSH
- inhibitory virových proteáz * aplikace a dávkování MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- ritonavir aplikace a dávkování MeSH
- riziko MeSH
- senioři MeSH
- statistika jako téma MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- klinické zkoušky MeSH
- multicentrická studie MeSH
- randomizované kontrolované studie MeSH
Ritonavir (RIT) is a widely used antiviral drug that acts as an HIV protease inhibitor with emerging potential in anticancer therapies. RIT causes inhibition of P-glycoprotein, which plays an important role in multidrug resistance (MDR) in cancer cells when overexpressed. Moreover, RIT causes mitochondrial dysfunction, leading to decreased ATP production and reduction of caveolin I expression, which can affect cell migration and tumor progression. To increase its direct antitumor activity, decrease severe side effects induced by the use of free RIT and improve its pharmacokinetics, ritonavir 5-methyl-4-oxohexanoate (RTV) was synthesized and conjugated to a tumor-targeted polymer carrier based on a N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide (HPMA) copolymer. Here we demonstrated that polymer-bound RTV enhanced the internalization of polymer-RTV conjugates, differing in RTV content from 4 to 15 wt%, in HeLa cancer cells compared with polymer without RTV. The most efficient influx and internalization properties were determined for the polymer conjugate bearing 11 wt% of RTV. This conjugate was internalized by cells using both caveolin- and clathrin-dependent endocytic pathways in contrast to the RTV-free polymer, which was preferentially internalized only by clathrin-mediated endocytosis. Moreover, we found the co-localization of the RTV-conjugate with mitochondria and a significant decrease of ATP production in treated cells. Thus, the impact on mitochondrial mechanism can influence the function of ATP-dependent P-glycoprotein and also the cell viability of MDR cancer cells. Overall, this study demonstrated that the polymer-RTV conjugate is a promising polymer-based nanotherapeutic, suitable for antitumor combination therapy with other anticancer drugs and a potential mitochondrial drug delivery system.
- MeSH
- adenosintrifosfát biosyntéza MeSH
- antitumorózní látky aplikace a dávkování chemie MeSH
- chemorezistence účinky léků MeSH
- endocytóza účinky léků MeSH
- HeLa buňky MeSH
- kaveolin 1 biosyntéza genetika MeSH
- klathrin farmakologie MeSH
- koncentrace vodíkových iontů MeSH
- lidé MeSH
- methakryláty chemie MeSH
- nanostruktury chemie MeSH
- P-glykoprotein účinky léků metabolismus MeSH
- polymery MeSH
- ritonavir aplikace a dávkování analogy a deriváty chemie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Polymer prodrugs can considerably improve the treatment of tumors with multidrug resistance, often caused by overexpression of P-glycoprotein (P-gp). Here, we present the effect of the N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide-based polymer conjugate with P-gp inhibitor ritonavir (RIT) on the increase of free doxorubicin (DOX) and polymer-bound DOX cytotoxicity in the human neuroblastoma 4 cell line and its resistant clones to different cytostatics. The increase in cytotoxicity after polymer-RIT conjugate pretreatment was higher for the lines overexpressing P-gp and less pronounced for those with decreased P-gp levels. Moreover, the effect of polymer conjugate containing inhibitor and DOX on the same polymer chain was lower than that of two individual polymer conjugates used sequentially. In conclusion, the polymer-RIT conjugate can significantly increase the cytotoxicity of free DOX and polymer-DOX conjugates in cells with various multidrug resistance origins and can thus be considered a suitable therapeutic enhancer of polymer prodrugs.
- MeSH
- akrylamidy aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- chemorezistence MeSH
- doxorubicin aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- léky antitumorózní - screeningové testy MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- neuroblastom farmakoterapie metabolismus MeSH
- P-glykoprotein antagonisté a inhibitory biosyntéza MeSH
- protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie farmakologie MeSH
- ritonavir aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- synergismus léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
In this study we sought to evaluate narlaprevir (NVR) pharmacokinetics (PK) after a single dose with or without ritonavir (RTV) in cirrhotic versus healthy subjects. NVR at 200 mg was administered to 8 healthy and 8 cirrhotic subjects, and NVR at 100 mg with RTV at 100 mg was administered to 8 healthy and 8 cirrhotic subjects. PK analysis was performed. The geometric mean maximum concentration of a drug in serum (Cmax) and the area under the concentration-time curve from 0 to infinity (AUC0-∞) were 563.1 ng/ml and 4,701.8 ng · h/ml in cirrhotic patients versus 364.8 ng/ml and 1,917.1 ng · h/ml in healthy volunteers, respectively. The geometric mean ratios of the PK parameters of cirrhotic subjects to healthy volunteers were 1.54-fold (90% confidence interval [CI] = 1.05 to 2.27) for Cmax and 2.45-fold (90% CI = 1.56 to 3.85) for AUC0-∞ The geometric mean Cmax and AUC0-∞ in cirrhotic and healthy subjects were similar: 1,225.7 ng/ml for Cmax and 15,213.1 ng · h/ml for AUC0-∞ in cirrhotic subjects and 1,178.9 ng/ml for Cmax and 14,257.2 ng · h/ml for AUC0-∞ in healthy volunteers. The corresponding geometric mean ratios were 1.04 (90% CI = 0.67 to 1.62) for Cmax and 1.07 (90% CI = 0.72 to 1.58) for AUC0-∞ Higher exposures in cirrhotic subjects were safe and well tolerated. We found that NVR exposures after a 200-mg single dose were higher in cirrhotic subjects than in healthy subjects and that a 100-mg single dose of NVR boosted with RTV at 100 mg resulted in no significant PK differences between cirrhotic and healthy subjects.
- MeSH
- antivirové látky aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- aplikace orální MeSH
- dipeptidy aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- dospělí MeSH
- jaterní cirhóza farmakoterapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- plocha pod křivkou MeSH
- ritonavir aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- senioři MeSH
- sulfony aplikace a dávkování farmakokinetika MeSH
- virové nestrukturální proteiny antagonisté a inhibitory MeSH
- zdraví dobrovolníci pro lékařské studie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky kontrolované MeSH
- klinické zkoušky, fáze I MeSH
Water-soluble N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer conjugates bearing the anticancer drugs doxorubicin (Dox) or pirarubicin (THP), P-gp inhibitors derived from reversin 121 (REV) or ritonavir (RIT)), or both anticancer drug and P-gp inhibitor were designed and synthesized. All biologically active molecules were attached to the polymer carrier via pH-sensitive spacer enabling controlled release in mild acidic environment modeling endosomes and lysosomes of tumor cells. The cytotoxicity of the conjugates against three sensitive and Dox-resistant neuroblastoma (NB) cell lines, applied alone or in combination, was studied in vitro. All conjugates containing THP displayed higher cytotoxicity against all three Dox-resistant NB cell lines compared with the corresponding Dox-containing conjugates. Furthermore, the cytotoxicity of conjugates containing both drug and P-gp inhibitor was up to 10 times higher than that of the conjugate containing only drug. In general, the polymer-drug conjugates showed higher cytotoxicity when conjugates containing inhibitors were added 8 or 16h prior to treatment compared with conjugates bearing both the inhibitor and the drug. The difference in cytotoxicity was more pronounced at the 16-h time point. Moreover, higher inhibitor:drug ratios resulted in higher cytotoxicity. The cytotoxicity of the polymer-drug used in combination with polymer P-gp inhibitor was up to 84 times higher than that of the polymer-drug alone.
- MeSH
- antibiotika antitumorózní aplikace a dávkování chemie farmakologie MeSH
- chemorezistence účinky léků MeSH
- doxorubicin aplikace a dávkování analogy a deriváty chemie farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- methakryláty aplikace a dávkování chemie MeSH
- mnohočetná léková rezistence účinky léků MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- neuroblastom genetika metabolismus MeSH
- oligopeptidy aplikace a dávkování chemie farmakologie MeSH
- P-glykoprotein antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- ritonavir aplikace a dávkování chemie farmakologie MeSH
- uvolňování léčiv MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Klíčová slova
- directly acting antiviral (DAA), přímo působící virostatika (DAA), ledipasvir, dasabuvir, ombitasvir, daclatasvir, pegylovaný interferon,
- MeSH
- anilidy aplikace a dávkování MeSH
- antivirové látky * aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- benzimidazoly aplikace a dávkování MeSH
- chronická hepatitida C * diagnóza farmakoterapie komplikace MeSH
- dlouhodobá péče MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- fluoreny aplikace a dávkování MeSH
- genotyp MeSH
- heterocyklické sloučeniny tricyklické aplikace a dávkování MeSH
- imidazoly aplikace a dávkování MeSH
- interferon alfa aplikace a dávkování MeSH
- jaterní cirhóza diagnóza farmakoterapie komplikace MeSH
- karbamáty aplikace a dávkování MeSH
- klinické laboratorní techniky MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- management nemoci * MeSH
- monitorování léčiv MeSH
- polyethylenglykoly aplikace a dávkování MeSH
- ribavirin aplikace a dávkování MeSH
- ritonavir aplikace a dávkování MeSH
- RNA virová krev MeSH
- simeprevir MeSH
- sofosbuvir MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- sulfonamidy aplikace a dávkování MeSH
- uracil analogy a deriváty aplikace a dávkování MeSH
- uridinmonofosfát analogy a deriváty aplikace a dávkování MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
