V posledních několika letech došlo k významným změnám v léčbě metastazujícího melanomu. Byly objeveny nové léčebné postupy využívající inhibice kontrolních bodů imunity k podpoře protinádorové imunitní reakce. Nejnovější výsledky studií s anti-CTLA‑4 a anti-PD‑1 monoklonálními protilátkami ukazují na schopnost imunoterapie významně prodloužit dobu přežití bez progrese a celkové přežití u pacientů s metastazujícím melanomem v porovnání s chemoterapií i dalšími léčebnými metodami. Článek je zaměřen na účinnost a bezpečnost těchto léčebných postupů a možné biomarkery léčebné odpovědi.

Over the past several years, many important changes in the treatment of metastatic melanoma have occurred. New treatment options have been discovered to exploit inhibition of immune checkpoints for promotion of antitumor immune response. Recent results of clinical studies with anti-CTLA‑4 and anti-PD‑1 monoclonal antibodies show the ability of immunotherapy to extend progression‑free survival and overall survival in patients with metastatic melanoma when compared to chemotherapy and other therapeutic methods. This article focuses on efficacy and safety of these immunotherapeutic approaches and considered biomarkers of tumor response. Key words: malignant melanoma – immunotherapy – ipilimumab – nivolumab – pembrolizumab – combined immunotherapy – biomarkers I declare that, in connection with the above-mentioned contribution, which I am an author, I have a conflict of interest with the following companies: BMS, MSD, Novartis and Roche (consultations and lectures honorarias). The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. Submitted: 24. 7. 2015 Accepted: 10. 9. 2015

• Klíčová slova
• kombinovaná imunoterapie, pembrolizumab, anti-PD-1,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antigen CTLA-4 MeSH
• antigeny CD274 MeSH
• biologické markery MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * metody   MeSH
• ipilimumab MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• melanom * imunologie   terapie   MeSH
• metastázy nádorů imunologie   terapie   MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• nádorové biomarkery * imunologie   MeSH
• nivolumab MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Pokrok zejména v oblasti molekulární imunologie otevřel nové možnosti, umožnil identifikaci nových cílů v imunitním systému a vedl k vývoji nových protinádorových látek. Některé z těchto látek jsou v současné době schváleny a jsou součástí standardní léčby, další jsou v posledních fázích klinického zkoušení. Tyto látky mají význam zejména v paliativní indikaci u nemocných s pokročilým stadiem onemocnění, kterým nemůžeme nabídnout mnoho léčebných možností. Očekává se rozšíření imunoterapie i do indikace adjuvantní. Potenciál imunoterapie v léčbě nádorových onemocnění je velký, pozornost se soustřeďuje na solidní nádory. Zejména maligní melanom hrál důležitou roli při rozvoji imunoterapie u nádorových onemocnění. Značné úsilí je také věnováno hledání klinicky dostupných prediktivních a prognostických faktorů, které by dokázaly vybrat pacienty vhodné k léčbě a které by usnadnily její průběžné hodnocení.

Advances, particularly in the field of molecular immunology, have opened new opportunities, allowed identification of new targets in the immune system, and resulted in developing new anticancer agents. Some of these agents have already been approved and become a part of standard treatment while others are in the final phases of clinical trials. These agents are of particular importance in the palliative indication in patients with advanced disease stage who cannot be offered many treatment options. Immunotherapy is expected to be approved for the extended adjuvant indication. The potential of immunotherapy in treating tumour disease is great, with attention being paid to solid tumours. It is malignant melanoma that has played an important role in developing immunotherapy in tumour diseases. Considerable effort is being made to search for clinically available predictive and prognostic factors capable of selecting patients suitable for treatment and facilitating its continuous evaluation.

• Klíčová slova
• CTLA-4, PD-1, sipuleucel, imunoonkologie,
• MeSH
• antigeny CD274 antagonisté a inhibitory   imunologie   MeSH
• antigeny CD279 imunologie   MeSH
• antigeny nádorové imunologie   MeSH
• cytotoxické T-lymfocyty imunologie   MeSH
• dendritické buňky MeSH
• imunoterapie * metody   MeSH
• ipilimumab MeSH
• lidé MeSH
• melanom imunologie   terapie   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nádorové proteiny antagonisté a inhibitory   MeSH
• nádory kůže imunologie   terapie   MeSH
• nádory ledvin imunologie   terapie   MeSH
• nádory prostaty imunologie   terapie   MeSH
• nádory * imunologie   terapie   MeSH
• nivolumab MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protinádorové vakcíny terapeutické užití   MeSH
• tkáňové extrakty imunologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Příchod imunoterapie mění náš pohled na obecnou strategii léčby metastatického onemocnění. S výjimkou relativně vzácných nádorů je léčba metastatického onemocnění dosud považována za paliativní a v systémové léčbě volíme často monoterapii s ohledem na lepší toleranci. Imunoterapie s sebou přináší perspektivu dlouhodobé, možná i trvalé odpovědi a na rozdíl od jiných typů cílené léčby je imunoterapie účinná napříč spektrem nádorových onemocnění. Kombinované režimy zvyšující účinnost léčby v tomto kontextu tedy mají jasný význam. Jako zatím nejnadějnější se jeví výsledky kombinace ipilimumabu a nivolumabu u metastatického maligního melanomu a metastatického karcinomu ledviny. Výrazného zvýšení procenta nemocných odpovídajících na léčbu a statisticky i klinicky významného prodloužení celkového přežití je ale dosaženo za cenu závažné toxicity. Toxické projevy jsou však zvládnutelné podpůrnou léčbou a kombinovaná imunoterapie se postupně prosazuje jako standard léčby u těchto dvou nádorových onemocnění. Probíhají však také studie s kombinací nivolumabu a ipilimumabu u jiných nádorů a rovněž probíhají studie dalších kombinací zahrnujících protilátky ovlivňující kontrolní body imunitní odpovědi s jinými cílenými léky nebo cytotoxickou chemoterapií. Dalšími možnostmi jsou kombinace s chirurgickým výkonem, tedy adjuvantní nebo neoadjuvantní podání imunoterapie, a kombinace s radioterapií, kde se nabízí využít abskopálního efektu. Závěrem je nutno zdůraznit, že kombinované režimy v imunoterapii přinášejí velmi nadějné výsledky, jsou však na samém počátku svého vývoje. Teprve další generace klinických studií budou moci ukázat, do jaké míry dokážou tyto kombinované režimy naplnit vysoká očekávání klinických onkologů i celé veřejnosti.

The advent of immunotherapy has changed our concept of how to manage metastatic disease. With the exception of relatively rare tumors, the treatment of metastatic cancer is still considered as palliative, and in systemic treatment immunotherapy is often selected, considering better tolerance. Immunotherapy opens the perspective of a long-term, possibly durable, response, and, in contrast to other approaches to targeted therapy, is active across a spectrum of tumors. Combined regimens that increase the efficacy, given the context, are thus of importance. The most promising results are currently obtained using a combination of ipilimumab and nivolumab for the treatment of metastatic malignant melanoma and metastatic renal cell carcinoma. Toxicity of the treatment can be managed by supportive care, and combination immunotherapy is gradually becoming established as a standard option in the management of these two neoplastic disorders. Moreover, additional trials using a combination of ipilimumab and nivolumab to treat other tumors are underway as well as studies of other combinations, including those that employ antibodies acting on immune checkpoints in combination with other targeted agents or cytotoxic chemotherapy. Other options include combinations with surgical therapy, i.e., adjuvant or neoadjuvant administration of immunotherapy or with radiotherapy based on the abscopal effect of radiation. Thus, although the results of combination immunotherapy are very promising, this strategy is still in its infancy. Thus, only the next generation of clinical trials will be able to determine to what extent these combined regimens can meet the high expectations of medical oncologists and the general public.

• Klíčová slova
• nivolumab, pembrolizumab,
• MeSH
• antigen CTLA-4 terapeutické užití   MeSH
• antigeny CD279 terapeutické užití   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie * metody   MeSH
• ipilimumab MeSH
• kombinovaná terapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Východiska: Střevní mikrobiom je zcela zásadní pro fungování lidského těla, ovlivňuje nejen metabolizmus a trávení, ale také imunitní a neurobehaviorální systém. Složení lidského střevního mikrobiomu je v posledních letech předmětem zájmu řady vědeckých týmů po celém světě, čemuž napomáhá i rychlý rozvoj metod molekulární genetiky. Dysbalance střevního mikrobiomu (tzv. dysbióza) může napomáhat rozvoji řady patologických stavů, jako jsou autoimunitní nemoci, nebo se může uplatňovat v procesu kancerogeneze. Výzkum mikrobiomu v onkologii se zatím nejvíce zaměřuje na vliv složení střevního mikrobiomu na účinnost terapie inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce. Ukazuje se, že rozdíly v relativním zastoupení jednotlivých bakteriálních kmenů a celková diverzita mikrobiomu u pacientů léčených inhibitory kontrolních bodů souvisí s účinností této terapie. Řada projektů se v současné době zabývá možností manipulace se složením střevního mikrobiomu, a to zejména pomocí fekální mikrobiální transplantace (FMT). Dvě publikované klinické studie potvrdily, že pomocí této metody je možné překonat u maligního melanomu rezistenci na terapii inhibitory kontrolních bodů a po provedené FMT navodit opět klinickou odpověď. Jedním z problémů tohoto klinického výzkumu je výrazná diverzita ve složení mikrobiomu v různých populacích. Proto je klíčová znalost mikrobiálního složení v konkrétní populaci. V rámci výzkumného programu Onkologické kliniky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze již několik let probíhá program zkoumání složení střevního mikrobiomu u pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem, renálním karcinomem a maligním melanomem v průběhu terapie inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce. Cíl: Cílem sdělení je přiblížit aktuální dostupné informace o významu fekální transplantace v onkologii a také představit náš aktuálně probíhající výzkumný projekt.

Background: The intestinal microbiome is essential for the function of the human body, it affects not only metabolism and digestion, but also the immune and neurobehavioral systems. The composition of the human intestinal microbiome has been of interest to many scientific teams around the world in recent years, aided by the rapid development of molecular genetics methods. Intestinal microbiome imbalance (so-called dysbiosis) can help develop several pathological conditions such as autoimmune diseases or can be involved in the process of carcinogenesis. Microbiome research in oncology has so far focused most on the effect of intestinal microbiome composition on the effectiveness of checkpoint inhibitors. Differences in the relative proportions of individual bacterial strains and the overall microbiome diversity in patients treated with checkpoint inhibitors appear to be related to the efficacy of this therapy. Many projects are currently studying the possibility of manipulating the composition of the intestinal microbiome, especially by means of fecal microbial transplantation (FMT). Two published clinical studies have confirmed that it is possible to overcome resistance to checkpoint inhibitor therapy in malignant melanoma with this method and to re-establish a clinical response after FMT. One of the problems of this effort is the significant diversity in the composition of the microbiome in different populations. Therefore, knowledge of the microbial composition in a particular population is of key importance. The Department of Oncology of the 1st Faculty of Medicine at Charles University and the General University Hospital in Prague is part of this effort, where a program to investigate intestinal microbiome composition in patients with non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma and malignant melanoma during checkpoint inhibitor therapy has been running for several years. Purpose: The aim of the publication is to demonstrate the current information and the importance of fecal transplantation in oncology and also to present our currently ongoing research project.

• MeSH
• fekální transplantace * metody   MeSH
• imunoterapie MeSH
• inhibitory kontrolních bodů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• karcinom z renálních buněk * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• střevní mikroflóra * MeSH
• výzkum MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH