Dostarlimab je humanizovaná monoklonální protilátka izotypu IgG4, která se váže na receptory programované buněčné smrti 1 (PD‐1), a blokuje tak jejich vazebné interakce s ligandy PD‐L1 a PD‐L2. Výsledkem inhibice dráhy PD‐1/PD-L1 dostarlimabem je zesílení reakce T lymfocytů včetně protinádorové imunitní odpovědi. Dostarlimab patří do skupiny tzv. checkpoint inhibitorů a je indikován v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem k léčbě dospělých pacientek s primárně pokročilým nebo rekurentním karcinomem endometria s deficitní opravou chybného párování bazí (dMMR) či s vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI‐H), které jsou indikovány k systémové léčbě, a dále jako monoterapie k léčbě dospělých pacientek s rekurentním nebo pokročilým karcinomem endometria s dMMR/MSI‐H, u něhož došlo k progresi v průběhu předchozí léčby režimem obsahujícím platinu nebo po ní. Účinnost a bezpečnost dostarlimabu byly potvrzeny v klinických studiích RUBY a GARNET.

Dostarlimab is a humanized monoclonal antibody of the IgG4 isotype binding to the receptors of programmed cell death 1 (PD‐1), thus blocking their interactions with ligands PD‐L1 and PD‐L2. The inhibition of the PD‐1/PD-L1 pathway by dostarlimab enhances the reaction of T‐lymphocytes including the antitumor immune response. Dostarlimab belongs to the checkpoint inhibitor group. Combined with carboplatin and paclitaxel, it is used for treatment of patients suffering from primarily advanced or recurrent endometrial carcinoma with deficient mismatch repair (dMMR) or high microsatellite instability (MSI‐H) in whom systemic treatment is indicated. It may also be used in monotherapy for adult patients with recurrent or advanced endometrial carcinoma characterized by dMMR/MSI‐H experiencing disease progression during previous therapy, no matter whether it included platinum or not. Both effectiveness and safety of dostarlimab were confirmed in the RUBY and GARNET trials.

• Klíčová slova
• dostarlimab, studie GARNET, studie RUBY,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• nádory endometria * farmakoterapie   MeSH
• T-lymfocyty účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Dostarlimab jako protilátka proti PD-1 ze skupiny checkpoint inhibitorů vstupuje do portfolia onkologických léčebných metod u progredujícího a metastatického karcinomu endometria s deficitní opravou chybného párování bazí (dMMR) či vysokou mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H) u dospělých pacientek, u kterých došlo k progresi v průběhu léčby režimem obsahujícím platinu nebo po jejím skončení. Úroveň poznání v molekulární biologii karcinomů endometria vedla k vytvoření nové molekulární klasifikace této skupiny malignit, která má v kombinaci s klasickými histopatologickými prediktory větší přesnost z hlediska stanovení rizika pro pacientku a vytvoření léčebné strategie. Účinnost a bezpečnost dostarlimabu jako monoterapie v léčbě rekurentního, metastatického a progredujícího karcinomu endometria s dMMR/MSI-H byla ověřena klinickou studií GARNET. V souladu s výsledky terapie ostatními checkpoint inhibitory platí, že pokud k léčebné odpovědi dojde, obvykle je významná a má dlouhé trvání, v řádu měsíců a let. Nežádoucí účinky jsou imunitně podmíněné.

Dostarlimab is a PD-1 antibody belonging to the checkpoint inhibitors. The GARNET trial was designed to assess the safety, tolerability and antitumour activity of dostarlimab monotherapy for patients with advanced dMMR/MSI-H endometrial carcinoma that has progressed after prior platinum-based chemotherapy. Dostarlimab in monotherapy is associated with meaningful and durable clinical activity and an acceptable safety profile. Most treatment related adverse events are immune related. In endometrial carcinoma, the integration of the histopathological findings along with molecular classification appears to be the best approach for evaluating each individual tumour to achieve the ideal treatment for each patient.

• Klíčová slova
• dostarlimab, studie GARNET,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory endometria * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

x

x

• Klíčová slova
• studie GARNET,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory endometria * farmakoterapie   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Metastatický karcinom endometria představuje stále veliký medicínský a společenský problém a pacientky i jejich lékaři dosud čelili velmi nepříznivé prognóze onemocnění a malé šanci na navození dlouhodobé remise. Dlouhé dekády byla paliativní léčba založena převážně na chemoterapii, případně hormonální terapii a výzkumy cílené terapie či novodobých cytostatik nepřinášely uspokojivé výsledky. Díky lepším molekulárně-genetickým poznatkům dnes dovedeme nádory endometria lépe kategorizovat a také lépe předpovědět léčebnou odpověď nejen na chemoterapii, ale především na stále rychleji se rozvíjející imunoterapii cílenou na PD-1 receptor a jeho ligandy. Cílem této práce je představit PD-1 inhibitor dostarlimab (JEMPERLI) a jeho nebývale významný přínos v léčbě pacientek s touto malignitou.

Metastatic endometrial cancer still represents a major medical and social problem, and patients and their doctors have so far faced a very unfavorable prognosis of the disease and little chance of inducing long-term remission. For many decades, palliative treatment was based mainly on chemotherapy or hormone therapy, and research into targeted therapy or modern cytostatic therapy did not yield satisfactory results. Thanks to better molecular-genetic knowledge, we can better categorize endometrial tumors and better predict the treatment response to chemotherapy and especially to the increasingly rapidly developing immunotherapy targeting the PD-1 receptor and its ligands. This work aims to present the PD-1 inhibitor dostarlimab (JEMPERLI) and its unprecedentedly significant contribution to treating patients with this malignancy.

• Klíčová slova
• dostarlimab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory endometria * farmakoterapie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Klíčová slova
• niraparib, dostarlimab, belantamab mafodotin,
• MeSH
• klinická studie jako téma * MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• mnohočetný myelom farmakoterapie   MeSH
• nádory endometria farmakoterapie   MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   MeSH
• nádory * farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   klasifikace   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• dostarlimab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• nádory endometria * farmakoterapie   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

BACKGROUND: Dostarlimab is an immune-checkpoint inhibitor that targets the programmed cell death 1 receptor. The combination of chemotherapy and immunotherapy may have synergistic effects in the treatment of endometrial cancer. METHODS: We conducted a phase 3, global, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Eligible patients with primary advanced stage III or IV or first recurrent endometrial cancer were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive either dostarlimab (500 mg) or placebo, plus carboplatin (area under the concentration-time curve, 5 mg per milliliter per minute) and paclitaxel (175 mg per square meter of body-surface area), every 3 weeks (six cycles), followed by dostarlimab (1000 mg) or placebo every 6 weeks for up to 3 years. The primary end points were progression-free survival as assessed by the investigator according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), version 1.1, and overall survival. Safety was also assessed. RESULTS: Of the 494 patients who underwent randomization, 118 (23.9%) had mismatch repair-deficient (dMMR), microsatellite instability-high (MSI-H) tumors. In the dMMR-MSI-H population, estimated progression-free survival at 24 months was 61.4% (95% confidence interval [CI], 46.3 to 73.4) in the dostarlimab group and 15.7% (95% CI, 7.2 to 27.0) in the placebo group (hazard ratio for progression or death, 0.28; 95% CI, 0.16 to 0.50; P<0.001). In the overall population, progression-free survival at 24 months was 36.1% (95% CI, 29.3 to 42.9) in the dostarlimab group and 18.1% (95% CI, 13.0 to 23.9) in the placebo group (hazard ratio, 0.64; 95% CI, 0.51 to 0.80; P<0.001). Overall survival at 24 months was 71.3% (95% CI, 64.5 to 77.1) with dostarlimab and 56.0% (95% CI, 48.9 to 62.5) with placebo (hazard ratio for death, 0.64; 95% CI, 0.46 to 0.87). The most common adverse events that occurred or worsened during treatment were nausea (53.9% of the patients in the dostarlimab group and 45.9% of those in the placebo group), alopecia (53.5% and 50.0%), and fatigue (51.9% and 54.5%). Severe and serious adverse events were more frequent in the dostarlimab group than in the placebo group. CONCLUSIONS: Dostarlimab plus carboplatin-paclitaxel significantly increased progression-free survival among patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer, with a substantial benefit in the dMMR-MSI-H population. (Funded by GSK; RUBY ClinicalTrials.gov number, NCT03981796.).

• MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• karboplatina aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru * farmakoterapie   etiologie   MeSH
• mikrosatelitní nestabilita MeSH
• nádory endometria * farmakoterapie   genetika   mortalita   patologie   MeSH
• oprava chybného párování bází DNA MeSH
• paclitaxel aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• Klíčová slova
• niraparib, dostarlimab,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• indazoly aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nádory endometria farmakoterapie   MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   MeSH
• PARP inhibitory aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• piperidiny aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky * aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• komentáře MeSH
• souhrny MeSH

• Klíčová slova
• niraparib, dostarlimab,
• MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• humanizované monoklonální protilátky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nádory endometria * farmakoterapie   MeSH
• nádory vaječníků * farmakoterapie   MeSH
• PARP inhibitory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• protinádorové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH