- MeSH
- antagonista receptoru pro interleukin 1 terapeutické užití MeSH
- B-lymfocyty patologie účinky léků MeSH
- biomarkery farmakologické MeSH
- chimerické antigenní receptory * účinky léků MeSH
- lymfohistiocytóza hemofagocytární diagnóza farmakoterapie patofyziologie MeSH
- monitorování fyziologických funkcí MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- premedikace metody MeSH
- receptory interleukinu-6 antagonisté a inhibitory MeSH
- sekundární prevence metody MeSH
- syndrom uvolnění cytokinů chemicky indukované farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- testy toxicity MeSH
- vakcinace MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
BACKGROUND: Targeting interleukin (IL)-6 has become a major therapeutic strategy in the treatment of immune-mediated inflammatory disease. Interference with the IL-6 pathway can be directed at the specific receptor using anti-IL-6Rα antibodies or by directly inhibiting the IL-6 cytokine. This paper is an update of a previous consensus document, based on most recent evidence and expert opinion, that aims to inform on the medical use of interfering with the IL-6 pathway. METHODS: A systematic literature research was performed that focused on IL-6-pathway inhibitors in inflammatory diseases. Evidence was put in context by a large group of international experts and patients in a subsequent consensus process. All were involved in formulating the consensus statements, and in the preparation of this document. RESULTS: The consensus process covered relevant aspects of dosing and populations for different indications of IL-6 pathway inhibitors that are approved across the world, including rheumatoid arthritis, polyarticular-course and systemic juvenile idiopathic arthritis, giant cell arteritis, Takayasu arteritis, adult-onset Still's disease, Castleman's disease, chimeric antigen receptor-T-cell-induced cytokine release syndrome, neuromyelitis optica spectrum disorder and severe COVID-19. Also addressed were other clinical aspects of the use of IL-6 pathway inhibitors, including pretreatment screening, safety, contraindications and monitoring. CONCLUSIONS: The document provides a comprehensive consensus on the use of IL-6 inhibition to treat inflammatory disorders to inform healthcare professionals (including researchers), patients, administrators and payers.
- MeSH
- COVID-19 MeSH
- dospělí MeSH
- interleukin-6 MeSH
- lidé MeSH
- receptory interleukinu-6 * antagonisté a inhibitory MeSH
- revmatoidní artritida farmakoterapie MeSH
- Stillova nemoc dospělých farmakoterapie MeSH
- zánět * farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- konsensus - konference MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
The cytokine interleukin-6 (IL-6) has considerable pro-inflammatory properties and is a driver of many physiological and pathophysiological processes. Cellular responses to IL-6 are mediated by membrane-bound or soluble forms of the IL-6 receptor (IL-6R) complexed with the signal-transducing subunit gp130. While expression of the membrane-bound IL-6R is restricted to selected cell types, soluble IL-6R (sIL-6R) enables gp130 engagement on all cells, a process termed IL-6 trans-signalling and considered to be pro-inflammatory. sIL-6R is predominantly generated through proteolytic processing by the metalloproteinase ADAM17. ADAM17 also liberates ligands of the epidermal growth factor receptor (EGFR), which is a prerequisite for EGFR activation and results in stimulation of proliferative signals. Hyperactivation of EGFR mostly due to activating mutations drives cancer development. Here, we reveal an important link between overshooting EGFR signalling and the IL-6 trans-signalling pathway. In epithelial cells, EGFR activity induces not only IL-6 expression but also the proteolytic release of sIL-6R from the cell membrane by increasing ADAM17 surface activity. We find that this derives from the transcriptional upregulation of iRhom2, a crucial regulator of ADAM17 trafficking and activation, upon EGFR engagement, which results in increased surface localization of ADAM17. Also, phosphorylation of the EGFR-downstream mediator ERK mediates ADAM17 activity via interaction with iRhom2. In sum, our study reveals an unforeseen interplay between EGFR activation and IL-6 trans-signalling, which has been shown to be fundamental in inflammation and cancer.
- MeSH
- cytokinový receptor gp130 genetika MeSH
- epitelové buňky metabolismus MeSH
- erbB receptory genetika metabolismus MeSH
- interleukin-6 * genetika metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- protein ADAM17 * MeSH
- signální transdukce * genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
BACKGROUND: Preoperative plasma levels of Interleukin 6 (IL6) and its soluble receptor (IL6sR) have previously been associated with oncologic outcomes in urothelial carcinoma of the bladder (UCB); however, external validation in patients treated with radical cystectomy (RC) for UCB is missing. PATIENTS/METHODS: We prospectively collected preoperative plasma from 1,036 consecutive patients at two institutes. These plasma specimens were assessed for levels of IL6 and IL6sR. Logistic and Cox regression analyses were used to assess the correlation of plasma levels with pathologic and survival outcomes. The additional clinical net benefits of preoperative IL6 and IL6sR were evaluated using decision curve analysis (DCA). RESULTS: Median IL6 and IL6sR plasma levels were significantly higher in patients with adverse pathologic features. Elevated biomarker levels were independently associated with an increased risk for lymph node metastasis and ≥ pT3 disease. Both biomarkers were independently associated with recurrence-free survival (RFS), cancer-specific survival (CSS) and overall survival (OS). The addition to, respectively, fitted pre- and postoperative prognostic models improved the predictive accuracy for lymph node metastasis, ≥ pT3 disease, RFS and CSS on DCA. INTERPRETATION: We confirmed that elevated preoperative plasma levels of IL6 and IL6sR levels are associated with worse oncological disease survival in patients treated with RC for UCB in a large multicenter study. Both biomarkers hold potential in identifying patients with adverse pathological features that may benefit from intensified/multimodal therapy and warrant inclusion into predictive/prognostic models. They demonstrated the ability to improve the discriminatory power of such models and thus guide clinical decision making.
- MeSH
- biologické markery metabolismus MeSH
- cystektomie metody MeSH
- interleukin-6 krev MeSH
- Kaplanův-Meierův odhad MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- lymfatické metastázy MeSH
- multivariační analýza MeSH
- nádory močového měchýře krev chirurgie MeSH
- pooperační období MeSH
- předoperační období MeSH
- proporcionální rizikové modely MeSH
- prospektivní studie MeSH
- receptory interleukinu-6 krev MeSH
- regresní analýza MeSH
- rozhodování MeSH
- senioři MeSH
- systémy pro podporu klinického rozhodování MeSH
- urotel patologie chirurgie MeSH
- výsledek terapie MeSH
- zánět MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Satralizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro interleukin 6, která redukuje riziko relapsu u pacientů s neuromyelitis optica a onemocněními jejího širšího spektra (NMOSD). NMOSD patří mezi vzácná chronická autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému, která se odlišují od roztroušené sklerózy a jsou asociována s protilátkami proti akvaporinu 4 (AQP4-IgG) u více než dvou třetin pacientů. Interleukin 6 hraje významnou roli v patogenezi těchto poruch. Mezi typické klinické projevy patří ataky optických neuritid, myelitid, syndromu area postrema (singultus, nauzea, zvracení). Ataky onemocnění způsobují výraznou invaliditu pacienta, která přetrvává i přes akutní terapii. Prevence rozvoje a zmínění tíže atak je hlavním cílem chronické léčby.
Satralizumab, a humanized monoclonal antibody targeting the interleukin-6 receptor, reduced the risk of relapse in patients with neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD). NMOSD are rare chronic inflammatory central nervous system diseases distinct from multiple sclerosis and are associated with autoantibodies to aquaporin-4 (AQP4-IgG) in approximately two thirds of patients. Interleukin-6 is involved in the pathogenesis of the disorders. In NMOSD, most common symptoms are optic neuritis, acute myelitis or signs of brainstem involvement like persistent hiccup, nausea or vomiting (area postrema syndrome). Attacks in NMOSD are often characterized by severe neurologic deficits with poor recovery. Frequently, a significant disability persists after an attack. Therefore, attack occurrence and severity prevention is the key issue of chronic treatment strategy.
- Klíčová slova
- satralizumab,
- MeSH
- akvaporin 4 imunologie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- neuromyelitis optica * farmakoterapie patofyziologie MeSH
- přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
- receptory interleukinu-6 * antagonisté a inhibitory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
BACKGROUND & AIMS: Interleukin (IL)-6 cytokine family members contribute to inflammatory and regenerative processes. Engagement of the signaling receptor subunit gp130 is common to almost all members of the family. In the liver, all major cell types respond to IL-6-type cytokines, making it difficult to delineate cell type-specific effects. We therefore generated mouse models for liver cell type-specific analysis of IL-6 signaling. METHODS: We produced mice with a Cre-inducible expression cassette encoding a designed pre-dimerized constitutive active gp130 variant. We bred these mice to different Cre-drivers to induce transgenic gp130 signaling in distinct liver cell types: hepatic stellate cells, cholangiocytes/liver progenitor cells or hepatocytes. We phenotyped these mice using multi-omics approaches, immunophenotyping and a bacterial infection model. RESULTS: Hepatocyte-specific gp130 activation led to the upregulation of innate immune system components, including acute-phase proteins. Consequently, we observed peripheral mobilization and recruitment of myeloid cells to the liver. Hepatic myeloid cells, including liver-resident Kupffer cells were instructed to adopt a bactericidal phenotype which ultimately conferred enhanced resistance to bacterial infection in these mice. We demonstrate that persistent hepatocyte-specific gp130 activation resulted in amyloid A amyloidosis in aged mice. In contrast, we did not observe overt effects of hepatic stellate cell- or cholangiocyte/liver progenitor cell-specific transgenic gp130 signaling. CONCLUSIONS: Hepatocyte-specific gp130 activation alone is sufficient to trigger a robust innate immune response in the absence of NF-κB activation. We therefore conclude that gp130 engagement, e.g. by IL-6 trans-signaling, represents a safe-guard mechanism in innate immunity. LAY SUMMARY: Members of the interleukin-6 cytokine family signal via the receptor subunit gp130 and are involved in multiple processes in the liver. However, as several liver cell types respond to interleukin-6 family cytokines, it is difficult to delineate cell type-specific effects. Using a novel mouse model, we provide evidence that hepatocyte-specific gp130 activation is sufficient to trigger a robust systemic innate immune response.
- MeSH
- cytokinový receptor gp130 metabolismus MeSH
- hepatocyty klasifikace metabolismus MeSH
- interleukin-6 imunologie MeSH
- játra * imunologie metabolismus patologie MeSH
- modely u zvířat MeSH
- myši transgenní MeSH
- myši MeSH
- přirozená imunita fyziologie MeSH
- reakce akutní fáze imunologie MeSH
- signální transdukce imunologie MeSH
- transkripční faktor STAT3 metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Autoři uvádějí přehled forem celkové zánětlivé reakce vyvolané syndromem uvolnění cytokinů a tzv. cytokinovou bouří. Mezi spouštěče nekontrolovaného uvolnění cytokinů řadíme infekce, systémová onemocnění, rozsáhlé chirurgické výkony, imunoterapii nádorů ianafylaxi. Nadměrná proliferace aktivovaných T-lymfocytů a makrofágů vyvolává cytokinovou bouři také u hemofagocytující lymfohistiocytózy a syndromu aktivovaných makrofágů. Tyto stavy se společnými klinickými znaky vyvolané systémovým zánětem vedou k hemodynamické nestabilitě a až k multiorgánovému selhání. V roce 2020 byla nejčastěji uváděným termínem spojeným s onemocněním COVID-19 cytokinová bouře. Mezi rizikové faktory jejího vzniku patří genetická predispozice, vyšší věk, obezita nad 30 BMI, kardiovaskulární onemocnění, chronická obstrukční plicní nemoc, chronické onemocnění ledvin, nádorová onemocnění. U dětí se za 2–6 týdnů po expozici SARS-CoV-2 může rozvinout systémový zánět postihující především kardiovaskulární aparát. Diferenciální diagnostika těchto klinických obrazů vyvolaných cytokinovou bouří bývá na počátku obtížná, i když patofyziologické mechanismy postižení jsou si podobné. Možností ovlivnění rozvoje cytokinové bouře je podání monoklonálních protilátek
The authors present an overview of the form of the overall inflammatory response– cytokine release syndrome and cytokine storm syndrome. Triggers starting the reaction are infection, systemic diseases, extensive surgical procedures, tumor immunotherapy and rarely anaphylaxis. Excessive proliferation of activated T-lymphocytes and macrophages causes acytokine storm in hemophagocytic lymphohistiocytosis and activated macrophage syndrome. These conditions with common clinical features induced by systemic inflammation lead to hemodynamic instability and even multiorgan failure. In 2020, at the same time as the onset of the COVID-19 pandemic, the most common term associated with disease complications was acytokine storm. Risk factors include genetic predisposition but in patients with COVID-19 already proven age, obesity above 30 BMI, cardiovascular disease, type 2 diabetes mellitus, chronic obstructive pulmonary disease, chronic kidney disease, cancer. Children may develop systemic inflammation, mainly affecting the cardiovascular system, 2–6weeks after SARS-CoV-2 exposure. Differential diagnostic of these conditions is often difficult at first, although the patho-physiological mechanisms are similar. The possibility of influencing the development of the systemic reaction and the severity of the cytokine storm is the treatment with monoclonal antibodies
COVID-19 is viral respiratory infection with frequently fatal lung complications in the elderly or in people with serious comorbidities. Lung destruction appears to be associated with a cytokine storm related to an increased level of interleukin-6 (IL6). Therapeutic targeting of the interleukin-6 signaling pathway can attenuate such a cytokine storm and can be beneficial for patients with COVID-19 in danger of pulmonary failure. This article demonstrates the importance of IL6 in progression of disease and the possibility of inhibition of IL6 signaling in COVID-19 therapy.
- MeSH
- antiflogistika terapeutické užití MeSH
- antivirové látky terapeutické užití MeSH
- cytokinový receptor gp130 antagonisté a inhibitory fyziologie MeSH
- humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- imunoterapie MeSH
- indoly terapeutické užití MeSH
- interleukin-6 antagonisté a inhibitory fyziologie MeSH
- klinické zkoušky jako téma MeSH
- koronavirové infekce komplikace farmakoterapie imunologie patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- monoklonální protilátky terapeutické užití MeSH
- pandemie MeSH
- plíce patologie MeSH
- receptory interleukinu-6 antagonisté a inhibitory fyziologie MeSH
- signální transdukce MeSH
- syndrom uvolnění cytokinů farmakoterapie etiologie imunologie patofyziologie MeSH
- virová pneumonie komplikace farmakoterapie imunologie patofyziologie MeSH
- virové receptory účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
Interleukin 6 (IL‑6) představuje pleomorfní cytokin, který hraje významnou roli v imunopatogenezi revmatoidní artritidy (RA). Svědčí o tom zvýšené koncentrace IL‑6 v synoviální tekutině a v séru nemocných s RA a korelace s aktivitou RA. Sarilumab (Kevzara) je plně humánní IgG1 monoklonální protilátka, která se specificky váže na solubilní i membránově vázaný receptor pro IL‑6 (sIL‑6Rα a mIL‑6Rα) a tímto mechanismem blokuje signalizaci uvedených receptorů. Přípravek byl testován u širokého spektra pacientů s RA, tzn. pacientů selhávajících při léčbě metotrexátem (MTX), konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími antirevmatickými léky a přípravky anti‑TNF (tumor nekrotizující faktor). Fáze III klinického zkoušení obsahovala celkem sedm klinických studií. Zásadní byly tři studie: MOBILITY u pacientů se selháním léčby MTX, TARGET u pacientů selhávajících při anti‑TNF terapii a MONARCH. Ve všech sledováních bylo dosaženo primárního cílového ukazatele, když přípravek prokázal výbornou účinnost na aktivitu onemocnění, a to jak klinickou, tak laboratorní, a zpomaloval rentgenovou progresi choroby. Studie MONARCH doložila větší účinnost sarilumabu v monoterapii v porovnání s adalimumabem (Disease Activity Score 28: –3,28 vs. –2,2; p < 0,001). Bezpečnost sarilumabu odpovídá bezpečnostnímu profilu inhibitoru IL‑6. Zaznamenán byl mírně zvýšený výskyt závažných infekcí, dále pak neutropenie, elevace hodnot jaterních testů a hypercholesterolemie. Přípravek se podává formou subkutánních injekcí v dávce 200 mg po dvou týdnech a při zjištěných laboratorních odchylkách je vhodné snížení na dávku 150 mg subkutánně po dvou týdnech. Pro léčbu sarilumabem jsou indikováni pacienti, kteří musejí podstupovat vynucenou monoterapii, nemocní s vysokými hodnotami C‑reaktivního proteinu a osoby s komorbiditami (bolest, únavnost, anémie aj.). Výhodou oproti léčbě tocilizumabem je to, že se jedná o plně humánní protilátku s menší imunogenicitou, dále pak možnost podávání ve dvoutýdenních intervalech, flexibilita dávkování a snadná aplikace pomocí předplněné stříkačky či předplněného pera.
Interleukine 6 (IL‑6) represents a pleomorphic cytokine that plays an important role in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis (RA), as evidenced by increased concentrations of IL‑6 in the synovial fluid and serum of patients with RA and correlation with disease activity. Sarilumab (Kevzara) is a fully humane IgG monoclonal antibody that specifically binds soluble and membrane‑bound IL‑6 receptor (sIL‑6Rα and mIL‑6Rα) and blocks their signalization. The medicinal product was tested in a wide spectrum of patients with RA, i.e., patients failing on metotrexate (MTX), conventional synthetic disease‑modifying antirheumatic drugs and anti‑TNF (tumor necrosis factor). Phase III of clinical evaluation contained seven clinical studies. Three studies were crucial: MOBILITY in MTX‑failing patients, TARGET in anti‑TNF‑failing patients and MONARCH. Primary endpoint was reached in all evaluations; the medicinal product proved to be highly efficacious in both clinical and laboratory disease activity and it slowed down X‑ray progression of the disease. Evidence from the MONARCH study showed increased efficacy of sarilumab in monotherapy in comparison with adalimumab (Disease Activity Score 28: ‒3.28 vs. ‒2.2; p < 0.001). The safety of sarilumab corresponds with the safety profile of IL‑6 inhibitor. Minor increase in serious infections, neutropenia, liver test elevation and hypercholesterolemia has been noted. The medicinal product is administered in subcutaneous injections of 200 mg every 3 weeks, with a decrease to 150 mg subcutaneously every 2 weeks if laboratory abnormalities are recorded. Patients undergoing forced monotherapy, patients with high levels of C‑reactive protein and patients with comorbidities (pain, fatigue, anemia, etc.) are indicated for sarilumab treatment. Compared with tocilizumab treatment, the advantage is that it is a fully humane antibody with lower immunogenicity. Furthermore, it can be administered every 2 weeks, with flexible dose and easy application with a pre‑loaded injection or pen.
- Klíčová slova
- sarilumab,
- MeSH
- humanizované monoklonální protilátky * aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- infekce chemicky indukované epidemiologie MeSH
- injekce subkutánní MeSH
- interleukin-6 fyziologie MeSH
- klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
- lidé MeSH
- neutropenie chemicky indukované epidemiologie MeSH
- nežádoucí účinky léčiv epidemiologie MeSH
- receptory interleukinu-6 antagonisté a inhibitory MeSH
- revmatoidní artritida * farmakoterapie patofyziologie MeSH
- statistika jako téma MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
