Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a severe progressive disease characterized by changes in upper and lower motor neurons. Due to degeneration and extinction of motoneurons, muscle weakness and atrophy gradually occur. ALS is increasingly considered a multisystem disease. Understanding the pathogenesis of ALS is important for the development of effective therapeutic approaches. The aim of this article is to identify and summarize selected molecular and cellular mechanisms involved in the pathogenesis of ALS - mitochondrial dysfunction, aberrant RNA metabolism, oxidative stress, as well as molecular approaches to treatment.

Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je vážné progresivní onemocnění charakterizované změnami centrálních a periferních motorických neuronů. Z důvodu degenerace a zániku motoneuronů postupně dochází ke svalové slabosti a atrofii. ALS je stále častěji považována za multisystémové onemocnění. Pochopení patogeneze ALS je důležité pro vývoj účinných terapeutických přístupů. Cílem tohoto článku je identifikovat a shrnout vybrané molekulární a buněčné mechanismy, které se podílí na patogenezi ALS - mitochondriální dysfunkce, aberantní metabolismus RNA, oxidační stres, a dále také molekulární přístupy k léčbě.

• MeSH
• amyotrofická laterální skleróza * diagnóza   genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• mitochondrie patologie   MeSH
• oxidační stres MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• amyotrofická laterální skleróza * etiologie   farmakoterapie   patologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• neuroprotektivní látky farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Amyotrofická laterální skleróza je neurodegenerativní onemocnění postihující jak horní, tak i dolní motoneuron, které vede k progredující slabosti svalů. Respirační insuficience podmíněná slabostí dechových svalů je hlavní příčinou úmrtí u tohoto onemocnění. S ohledem na terapeutickou ovlivnitelnost řady respiračních potíží je nutné při každé kontrole pacienta věnovat pozornost dechovým funkcím. Sledují se klinické známky slabosti dýchacích svalů (dyspnoe, tachypnoe, ortopnoe, zapojení auxiliárního svalstva v klidu, paradoxní dýchání, přerušovaný spánek, ranní bolest hlavy, denní únava a nadměrná denní spavost) a monitorují se dechové funkce, zejména forsírovaná vitální kapacita a nosní nádechový tlak. Včasné odhalení noční hypoventilace umožňují polysomnografie či polygrafie, které jsou doplněny o vyšetření krevních plynů, optimálně pomocí transkutánní kapnometrie. Správně indikovaná a dobře vedená ventilační terapie zlepšuje u pacientů s amyotrofickou laterální sklerózou zdravotní stav, kvalitu i délku života. Základní léčebnou modalitou je neinvazivní ventilační terapie přes nosní nebo celoobličejovou masku umožňující nastavení dechových objemů a záložní dechové frekvence a disponující automatickou adaptací tlaků. Dostatečné vykašlávání zajišťuje přístroj k mechanické podpoře kašle.

Amyotrophic lateral sclerosis is a neurodegenerative disease affecting both upper and lower motoneurones, which leads to progressive weakness of muscles. Respiratory failure caused by muscle weakness is the major cause of death in this disease. As respiratory complications can be improved by treatment, it is necessary to pay signifi cant attention to respiratory functions at each patient review. Symptoms related to respiratory muscle weakness (dyspnea, tachypnea, orthopnea, use of auxiliary respiratory muscles at rest, paradoxical respiration, disturbed sleep, morning headache, daytime fatigue, excessive daytime sleepiness) should be observed, and respiratory functions require monitoring, especially forced vital capacity and sniff nasal pressure. An important dia gnostic feature is the early detection of nocturnal hypoventilation with the help of polysomnography or polygraphy, which are supplemented with blood gas analysis, ideally using transcutaneous capnography. Timely use of carefully monitored ventilation therapy improves the health status, quality of life, and survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis. The essential treatment modality is non-invasive ventilation through a nasal or full-face mask allowing the achievement of the target tidal volume, backup respiratory rate, and automatic pressure adjustment. In order to ensure sufficient cough eff ectiveness cough-assisting devices are applied.

• Klíčová slova
• kapnometrie,
• MeSH
• amyotrofická laterální skleróza * terapie   MeSH
• dechové testy metody   MeSH
• hypoventilace terapie   MeSH
• kapnografie metody   MeSH
• lidé MeSH
• neinvazivní ventilace * metody   MeSH
• oxid uhličitý analýza   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Poruchy hlasu ve vyšším věku jsou poměrně časté a nemusí být známkou jenom přirozeně nastupujících změn organismu. Naopak mohou být projevem vážného neurologického onemocnění. Každé změně hlasu by měla být věnována pozornost a je vhodné provést laryngologické vyšetření. Cílem sdělení je prezentace pacienta s poruchou hlasu, u kterého vyšetření prokázalo inkompletní parézu hlasivky a neurologické vyšetření posléze verifikovalo amyotrofickou laterální sklerózu.

Voice disorders in elderly are relatively common, patients suffer from dysphonia due to physiologic aging or disease processes associated with aging, including serious neurological disease. Therefore, any changes in the voice should be taken into consideration and laryngologically examined. The aim of this article is to present a dysphonic patient with incomplete vocal cord paralysis, subsequent neurological examination showed amyotrophic lateral sclerosis.

• Klíčová slova
• bulbární příznaky,
• MeSH
• amyotrofická laterální skleróza * diagnóza   komplikace   terapie   MeSH
• dysfonie * diagnóza   etiologie   MeSH
• lidé MeSH
• ochrnutí hlasivek etiologie   MeSH
• onemocnění motorického neuronu diagnóza   komplikace   terapie   MeSH
• poruchy hlasu * diagnóza   etiologie   MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) affects motor neurons in the cerebral cortex, brainstem and spinal cord and leads to death due to respiratory failure within three to five years. Although the clinical symptoms of this disease were first described in 1869 and it is the most common motor neuron disease and the most common neurodegenerative disease in middle-aged individuals, the exact etiopathogenesis of ALS remains unclear and it remains incurable. However, free oxygen radicals (i.e., molecules containing one or more free electrons) are known to contribute to the pathogenesis of this disease as they very readily bind intracellular structures, leading to functional impairment. Antioxidant enzymes, which are often metalloenzymes, inactivate free oxygen radicals by converting them into a less harmful substance. One of the most important antioxidant enzymes is Cu2+Zn2+ superoxide dismutase (SOD1), which is mutated in 20% of cases of the familial form of ALS (fALS) and up to 7% of sporadic ALS (sALS) cases. In addition, the proper functioning of catalase and glutathione peroxidase (GPx) is essential for antioxidant protection. In this review article, we focus on the mechanisms through which these enzymes are involved in the antioxidant response to oxidative stress and thus the pathogenesis of ALS and their potential as therapeutic targets.

• MeSH
• amyotrofická laterální skleróza enzymologie   genetika   patologie   terapie   MeSH
• antioxidancia metabolismus   MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• lidé MeSH
• metaloproteiny metabolismus   MeSH
• oxidační stres * MeSH
• signální transdukce MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Gene silencing with virally delivered shRNA represents a promising approach for treatment of inherited neurodegenerative disorders. In the present study we develop a subpial technique, which we show in adult animals successfully delivers adeno-associated virus (AAV) throughout the cervical, thoracic and lumbar spinal cord, as well as brain motor centers. One-time injection at cervical and lumbar levels just before disease onset in mice expressing a familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-causing mutant SOD1 produces long-term suppression of motoneuron disease, including near-complete preservation of spinal α-motoneurons and muscle innervation. Treatment after disease onset potently blocks progression of disease and further α-motoneuron degeneration. A single subpial AAV9 injection in adult pigs or non-human primates using a newly designed device produces homogeneous delivery throughout the cervical spinal cord white and gray matter and brain motor centers. Thus, spinal subpial delivery in adult animals is highly effective for AAV-mediated gene delivery throughout the spinal cord and supraspinal motor centers.

• MeSH
• amyotrofická laterální skleróza genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• atrofie MeSH
• degenerace nervu genetika   patofyziologie   terapie   MeSH
• Dependovirus metabolismus   MeSH
• interneurony patologie   MeSH
• lidé MeSH
• malá interferující RNA aplikace a dávkování   MeSH
• messenger RNA genetika   metabolismus   MeSH
• mícha diagnostické zobrazování   patologie   patofyziologie   MeSH
• motorické evokované potenciály MeSH
• motorické neurony patologie   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši transgenní MeSH
• pia mater patologie   patofyziologie   MeSH
• prasata MeSH
• primáti MeSH
• progrese nemoci MeSH
• regulace genové exprese MeSH
• sbalování proteinů MeSH
• superoxid dismutáza 1 genetika   metabolismus   MeSH
• technika přenosu genů * MeSH
• umlčování genů * MeSH
• vývoj svalů MeSH
• zánět patologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

A promising therapeutic strategy for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) treatment is stem cell therapy. Neural progenitors derived from induced pluripotent cells (NP-iPS) might rescue or replace dying motoneurons (MNs). However, the mechanisms responsible for the beneficial effect are not fully understood. The aim here was to investigate the mechanism by studying the effect of intraspinally injected NP-iPS into asymptomatic and early symptomatic superoxide dismutase (SOD)1G93A transgenic rats. Prior to transplantation, NP-iPS were characterized in vitro for their ability to differentiate into a neuronal phenotype. Motor functions were tested in all animals, and the tissue was analyzed by immunohistochemistry, qPCR, and Western blot. NP-iPS transplantation significantly preserved MNs, slowed disease progression, and extended the survival of all treated animals. The dysregulation of spinal chondroitin sulfate proteoglycans was observed in SOD1G93A rats at the terminal stage. NP-iPS application led to normalized host genes expression (versican, has-1, tenascin-R, ngf, igf-1, bdnf, bax, bcl-2, and casp-3) and the protection of perineuronal nets around the preserved MNs. In the host spinal cord, transplanted cells remained as progenitors, many in contact with MNs, but they did not differentiate. The findings suggest that NP-iPS demonstrate neuroprotective properties by regulating local gene expression and regulate plasticity by modulating the central nervous system (CNS) extracellular matrix such as perineuronal nets (PNNs).

• MeSH
• amyotrofická laterální skleróza terapie   MeSH
• indukované pluripotentní kmenové buňky cytologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• nervové kmenové buňky cytologie   metabolismus   transplantace   MeSH
• neuroplasticita * MeSH
• neurotrofní faktory genetika   metabolismus   MeSH
• periferní nervy fyziologie   MeSH
• potkani Sprague-Dawley MeSH
• proteiny regulující apoptózu genetika   metabolismus   MeSH
• regenerace nervu MeSH
• tenascin genetika   metabolismus   MeSH
• transplantace kmenových buněk metody   MeSH
• versikany genetika   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• Klíčová slova
• neinvazivní plicní ventilace, paliativní sedace, pseudobulbární afekt,
• MeSH
• amyotrofická laterální skleróza * diagnóza   farmakoterapie   klasifikace   komplikace   patologie   psychologie   terapie   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• dříve vyslovené přání MeSH
• fatální výsledek MeSH
• frontotemporální lobární degenerace farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• morfin aplikace a dávkování   MeSH
• nutriční podpora MeSH
• paliativní péče MeSH
• respirační insuficience etiologie   farmakoterapie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je progresivní neurodegenerativní onemocnění (ND) motoneuronů v mozkové kůře, mozkovém kmeni a míše vedoucí ke ztrátě svalové kontroly a úmrtí vlivem respiračního selhání většinou do 3–5 let od stanovení diagnózy. Většina případů ALS je sporadická (sALS), avšak 5–10 % tvoří případy familiární (fALS). Asi 20 % případů fALS a 2–7 % případů sALS je spojeno s mutací SOD1 genu, který kóduje enzym měď-zinek superoxiddismutázu 1 (SOD1). Nejběžnější volný radikál vznikající v lidském těle je málo reaktivní a tedy nikoliv příliš škodlivý superoxid mající však schopnost spontánní přeměny dismutací na peroxid vodíku. SOD1 tuto dismutaci urychluje a vzniklý peroxid vodíku je odstraňován navazujícími reakcemi. Mutace postihující SOD1 vedou k poruše homeostázy mědi v míše zvířecích (myších) modelů ALS. V současnosti je v Austrálii testována sloučenina Cu2+ diacetyl-di, N4-methylthiosemicarbazon v I/II fázi klinické studie u ALS pacientů. Předpokládá se, že tato molekula by mohla fungovat nejen u případů ALS s mutací SOD1 (SOD1-ALS) jako nosič mědi nebo zinku umožňující jejich interakci se SOD1, a tím správnou funkci enzymu, ale i jako sloučenina vychytávající peroxynitrit. Léčebný potenciál tedy není limitován pouze na SOD1-ALS či ALS obecně, ale jako sloučenina snižující poškození buněk oxidativním a nitrosativním stresem by mohla najít využití i při terapii dalších ND.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease of motor neurons in the cerebral cortex, brain stem, and spinal cord leading to loss of muscle control and death from respiratory failure occurring mostly within 3-5 years of the disease diagnosis. The majority of ALS cases are sporadic (sALS); however, 5-10% are familial cases (fALS). Approximately 20% of fALS cases and 2-7% of sALS cases are associated with a mutation in the SOD1 gene that encodes the copper-zinc superoxide dismutase 1 enzyme (SOD1). The most common free radical arising in the human body is a not very reactive, and thus, not a very harmful superoxide which, however, is capable of spontaneous conversion by dismutation to hydrogen peroxide. SOD1 accelerates this dismutation and the produced hydrogen peroxide is eliminated by successive reactions. The mutations affecting SOD1 lead to copper dyshomeostasis in the spinal cord of animal (mice) models of ALS. Currently, the Cu2+ diacetyl-di, N4-methylthiosemicarbazone molecule is being tested in Australia in a phase I/II clinical trial in patients with ALS. It is assumed that this molecule could work not only in cases of ALS with SOD1 mutation (SOD1-ALS) as a copper or zinc carrier allowing their interaction with SOD1, and thus, it's the proper function of the enzyme, but also as a compound for peroxynitrite uptake. As a result, its therapeutic use appears not to be limited only to cases of SOD1-ALS or ALS in general, but it might also have an effect as a compound to reduce cell damage by oxidative and nitrosative stress in other neurodegenerative diseases.

• MeSH
• amyotrofická laterální skleróza * patologie   terapie   MeSH
• homeostáza MeSH
• lidé MeSH
• měď * metabolismus   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• organokovové sloučeniny MeSH
• riluzol terapeutické užití   MeSH
• superoxiddismutasa MeSH
• thiosemikarbazony MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• vědečtí pracovníci,
• MeSH
• amyotrofická laterální skleróza * diagnóza   terapie   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• elektromyografie MeSH
• fatální výsledek MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• pomůcky pro sebeobsluhu MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH