GABAB receptors (GBRs) are key regulators of synaptic release but little is known about trafficking mechanisms that control their presynaptic abundance. We now show that sequence-related epitopes in APP, AJAP-1 and PIANP bind with nanomolar affinities to the N-terminal sushi-domain of presynaptic GBRs. Of the three interacting proteins, selectively the genetic loss of APP impaired GBR-mediated presynaptic inhibition and axonal GBR expression. Proteomic and functional analyses revealed that APP associates with JIP and calsyntenin proteins that link the APP/GBR complex in cargo vesicles to the axonal trafficking motor. Complex formation with GBRs stabilizes APP at the cell surface and reduces proteolysis of APP to Aβ, a component of senile plaques in Alzheimer's disease patients. Thus, APP/GBR complex formation links presynaptic GBR trafficking to Aβ formation. Our findings support that dysfunctional axonal trafficking and reduced GBR expression in Alzheimer's disease increases Aβ formation.
- MeSH
- amyloid metabolismus MeSH
- amyloidní beta-protein chemie metabolismus MeSH
- axonální transport * MeSH
- axony metabolismus MeSH
- buněčná membrána metabolismus MeSH
- dendrity metabolismus MeSH
- epitopy metabolismus MeSH
- HEK293 buňky MeSH
- kineziny metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- molekuly buněčné adheze chemie metabolismus MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- proteiny nervové tkáně chemie metabolismus MeSH
- proteiny vázající GTP metabolismus MeSH
- proteomika MeSH
- receptory GABA-B metabolismus MeSH
- sekvence aminokyselin MeSH
- signální transdukce MeSH
- stabilita proteinů MeSH
- synapse metabolismus MeSH
- vazba proteinů MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
The discovery of effective ligands for DC-SIGN receptor is one of the most challenging concepts of antiviral drug design due to the importance of this C-type lectin in infection processes. DC-SIGN recognizes mannosylated and fucosylated oligosaccharides but glycosidic linkages are accessible to both chemical and enzymatic degradations. To avoid this problem, the synthesis of stable glycoside mimetics has attracted increasing attention. In this work we establish for the first time mono- and divalent C-glycosides based on d-manno and l-fuco configurations as prospective DC-SIGN ligands. In particular, the l-fucose glycomimetics were more active than the respective d-mannose ones. The highest affinity was assessed for simple 1,4-bis(α-l-fucopyranosyl)butane (SPR: IC50 0.43 mM) that displayed about twice higher activity than natural ligand Le(x). Our results make C-glycosides attractive candidates for multivalent presentations.
- MeSH
- biomimetika MeSH
- fukosa chemie MeSH
- glykosidy chemická syntéza chemie MeSH
- lektiny typu C chemie metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- mannosa chemie MeSH
- molekulární struktura MeSH
- molekuly buněčné adheze chemie metabolismus MeSH
- receptory buněčného povrchu chemie metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- chronické selhání ledvin patofyziologie MeSH
- integriny fyziologie chemie MeSH
- kadheriny fyziologie chemie MeSH
- lidé MeSH
- molekuly buněčné adheze chemie MeSH
- selektiny fyziologie chemie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Cíl: Náplní předložené studie bylo sledování sérových hladin adhezivních molekul VCAM-1 a ICAM-1 u nemocných se systémovým lupus erythematodes (SLE) a vyhodnocení jejich vztahu k parametrům klinické aktivity nemoci. Metody: Studie byla provedena ve skupině 52 nemocných se SLE, aktivita nemoci byla vyhodnocena skórovacím systémem ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement). Hladiny C3 a C4 složek komplementu byly stanoveny nefelometricky, ostatní sledo- vané ukazatele, tj. VCAM-1, ICAM-1, anti-dsDNA protilátky, anti-nukleosomální protilátky, throm- bomodulin, neopterin, sIL-2R, IL-10 a Fas ligand byly stanoveny v séru nemocných ELISA metodou s použitím komerčního kitu. Statistické zhodnocení výsledků bylo provedeno pomocí regresní analýzy s použitím Pearsonova korelačního koeficientu a testem ANOVA. Výsledky: Statistická analýza prokázala korelaci mezi hladinami sVCAM-1 a indexem klinické aktivity ECLAM (r = 0,54, p = 0,0003). Solubilní VCAM-1 statisticky významně koreloval s hladinami thrombomodulinu (r = 0,67, p = 0,00001), neopterinu (0,48, p = 0,003) a sIL-2R (r = 0,33, p = 0,01). Byla rovněž prokázána vzájemná korelace sérových hladin obou adhezivních molekul ( r = 0,46, p = 0,0005). Molekula sICAM-1 korelovala s indexem aktivity ECLAM (r = 0,33, p = 0,01), s hladinami sIL-2R (r = 0,64, p = 0,00003) a neopterinu (r = 0,47, p = 0,004). Ve všech podskupinách nemocných (A – stabilní aktivita, B – narůstající aktivita, C – klesající aktivita a LN – lupusová nefritida) došlo k signifikantnímu poklesu hladin sVCAM-1 mezi první a třetí sérií měření /A (p = 0,01), B (p = 0,006), C (p = 0,003) a LN ( p = 0,006)/. Molekula sICAM-1 nevykázala statisticky významnou fluktuaci hladin mezi jednotlivými sériemi měření a vyčleněnými podskupinami nemocných. Závěr: Solubilní forma VCAM-1 je zřejmě nejvhod- nějším ukazatelem aktivity SLE ze skupiny adhezivních molekul a lze ji proto zařadit do palety ostatních ukazatelů aktivity SLE.
Objective: The objective of the submitted investigation was to follow up serum levels of adhesion molecules VCAM-1 and ICAM-1 in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and to evaluate their relationship with parameters of clinical activity of the disease. Methods: The investigation was made in a group of 52 patients with SLE, the activity of the disease was evaluated by the scoring system ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement). Levels of the C3 and C4 constituents of complement were assessed nephelometrically, the other investigated indicators, i.e. serum levels of VCAM-1, ICAM-1, anti-dsDNA antibodies, antinucleosomal antibodies, thrombomo- dulin, neopterin, sIL-2R, IL-10 and Fas ligand were assessed by the ELISA method using a commer- cial kit. For statistical evaluation a regression analysis was used with Pearson’s correlation coeffi- cient and the ANOVA test. Results: Statistical analysis revealed a correlation between sVCAM-1 levels and the index of clinical ECLAM activity (r = 0.54, p = 0.0003). Soluble VCAM-1 correlated significantly with thrombomodulin levels (r = 0.67, p = 0.00001), neopterin (0.48, p = 0.003) and sIL-2R (r = 0.33, p = 0.01). A mutual correlation of serum levels of both adhesion molecules was also found (r = 0.46, p = 0.0005). The level of sICAM-1 correlated with the index of ECLAM activity (r = 0.33, p = 0.01), with levels of sIL2R (r = 0.64, p = 0.00003) and neopterin (r = 0.47, p = 0.004). In all sub-groups of patients (A – stable activity, B – increasing activity, C – declining activity and LN – lupus nephritis) a significant decline of serum VCAM-1 level was recorded between the first and third series of measurements /A (p = 0.01), B (p = 0.006), C (p = 0.003 and LN (p = 0.006)/. There was no significant fluctuation of levels of the sICAM-1 molecule between different series of measurements and between the sub-groups of patients. Conclusion: The soluble form of VCAM-1 is probably the most suitable indicator of SLE activity from the group of adhesion molecules and it may therefore be included among other indicators of SLE activity.
- MeSH
- autoprotilátky krev MeSH
- biologické markery krev MeSH
- cévy patologie MeSH
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- molekuly buněčné adheze chemie krev MeSH
- senioři MeSH
- systémový lupus erythematodes krev patologie MeSH
- thrombomodulin krev MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- MeSH
- buňky NK cytologie fyziologie MeSH
- genetické inženýrství trendy MeSH
- lidé MeSH
- molekuly buněčné adheze fyziologie chemie metabolismus MeSH
- receptory buněčného povrchu fyziologie chemie metabolismus MeSH
- receptory leukocytové adheze metabolismus MeSH
- signál-rozpoznávající částice genetika metabolismus MeSH
- signální transdukce MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
